孙雯倩

天津港口医院 （天津 300456）

痛风是一种由于单钠尿酸盐（monosodium urate， MSU）沉积引起的晶体相关性关节病。作为一种典型的代谢性疾病，其与尿酸排泄减少引发的高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）或鸟嘌呤代谢异常存在关联。痛风损害可累及多个系统，从而引发多种并发症，最为常见的为痛风石引起的骨质疏松与关节畸形，其次是慢性尿酸性肾病（chronic uric acid nephropathy，CUAN），可致使肾脏受损，继而引发尿毒症等。此外，有研究指出，痛风为全因死亡、心血管病变的危险因素[1]。因此，了解痛风的发病机制与治疗进展非常必要。本研究即综述了老年痛风患者的流行病学、诊断、发病机制及治疗进展，旨在为临床寻找更为有效的治疗方案提供依据。

1 流行病学

在全世界范围内，痛风最早出现于经济发达地区。随着经济的持续发展，痛风的发病率及患病率在我国及西方国家呈快速升高的趋势，且居高不下。欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）发布的数据显示，西方成年人症状性痛风的患病率达1%～2%，且7%的患者年龄＞65 岁[2]。魏若妍等[3]的研究结果显示，2 047例调查对象中105例患痛风，患病高峰年龄段是65～74岁，占76.19%（80/105）；男性患病率为62.86%（66/105），女性患病率为37.14%（39/105）。任懿[4]的研究结果显示，绝经后妇女痛风患病率呈升高的趋势，年龄＞70 岁者患病率约为3%，可能与雌激素下降引起尿酸水平升高有关，而绝经后行雌激素治疗可轻度下调痛风发病风险。

2 诊断

关于痛风，国内外存在多个诊断与分类标准，而一致认为金标准为：在有症状位置进行穿刺，对穿刺液行偏振光显微镜观察可在其中发现MSU 晶体。对于处于不同时期的痛风患者，尿酸盐结晶检出情况不同，如临床可在约50%的痛风间歇期、慢性期患者的关节液内检测到尿酸盐结晶，可在约85%的痛风急性发作期患者的关节液内检测到尿酸盐结晶。针对存在不同症状与体征的老年患者，具体诊断痛风的标准如下。（1）存在典型症状与体征的老年患者：国内外一致认为诊断痛风的金标准具有高特异性，但受有创性、阳性率低等因素的限制，建议使用1977年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）制定的标准[5]，即除了关节液内存在特异性的尿酸盐结晶，或用化学方式或偏振光显微镜确认痛风石内存在尿酸盐结晶之外，若存在以下12条中的6条情况也能确诊，即急性关节炎发作超过1次、炎症反应于1 d 内到达高峰、单关节炎发作、可见关节发红、第1跖趾关节肿胀或疼痛、累及单侧第1跖趾关节、累及跗骨关节、可疑痛风石、存在HUA、X 线证实不对称关节内肿胀、X 线证实无骨侵蚀的骨皮质下囊肿、关节炎发作时关节液微生物培养呈阴性。（2）存在不典型症状与体征的老年患者：建议使用2015年EULAR/ACR 公布的痛风分类标准[6]，其强调双源CT、X 线、B 超等多项影像学检查均利于诊断痛风，《2016中国痛风诊疗指南》[7]亦强调了新的无创关节检查在痛风诊断中的价值，如超声检查可灵敏检出尿酸盐沉积，用于痛风的辅助诊断，陈雷等[8]的研究结果显示，肌肉骨骼超声诊断痛风的灵敏度、特异度分别为88.0%、93.8%；虽然双源CT 检查价格昂贵，但其对尿酸盐沉积的诊断效能较高，冯艳等[9]的研究结果显示，256排双源CT 对痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）尿酸盐沉积的检出率高达90.00%（45/50）。

3 主要发病机制

3.1 尿酸水平升高

痛风主要表现为尿酸水平升高。经分析，尿酸水平升高的原因为：（1）10%的尿酸水平升高是由于嘌呤代谢障碍或嘌呤代谢中的嘌呤氧化酶活性升高致尿酸分泌过多，如在嘌呤代谢期间，黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）可将次黄嘌呤转变为黄嘌呤，最终转变为尿酸，故尿酸生成量随XOD 活性升高而增加[10]；（2）其余90%的尿酸升高是由于肾小管尿酸盐的转运蛋白功能障碍而致尿酸排泄下调，进而导致尿酸水平升高[11]。多数痛风患者在痛风发作时尿酸水平明显升高，但仍有少数患者尿酸处于正常水平，故考虑有其他痛风发病机制。

3.2 炎症反应

健康体检人群的尿酸盐沉积、溶解处于动态平衡状态，但痛风患者随着病程的迁延，当尿酸盐沉积含量超过溶解度最大值时，可导致软组织或者关节腔内沉积MSU 晶体。MSU 晶体可被辨别且可和嗜中性白细胞碱性磷酸酶（neutrophilic alkaline phosphatase，NALP）炎性小体相结合，通过促使单核巨噬细胞（monocyte macrophages，MC/MP）水平升高来吞噬MSU 晶体，同时破坏细胞溶解体，分泌趋化因子（chemotactic factor，CF）、组胺，引发血管扩张、白细胞凝聚等炎症反应，产生及释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎症因子，导致促炎因子、抗炎因子表达紊乱，激活环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）合成前列腺素（prostaglandin，PG）E2，继而加剧炎症反应，严重破坏关节软骨。PGE2为一种促炎因子，由于MSU 晶体刺激可增加COX-2表达，进而加快PGE2合成，因此，痛风发病与PGE2水平升高有一定关系[12]。IL-1为一种重要的炎症因子，主要成员为IL-1β，而MSU 晶体可经多个途径刺激血液、关节液内的MC/MP 释放大量的IL-1β，如通过激活炎性CF、血管内皮因子和细胞因子，凝聚白细胞，分泌IL-1β，出现炎症反应，从而诱发急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）[13-15]。MSU 晶体无法直接促使MC/MP 分泌IL-1β，还需NALP3参与，NALP3蛋白在辨别MSU 晶体时，可使IL-1β 前体裂解，加快IL-1β 成熟与分泌，刺激炎性CF 以及细胞因子等，进而加快痛风病情进展。IL-1以及CF 等可被TNF-α 诱导，激活淋巴细胞及中性粒细胞，分泌溶酶体与PG，引起或加剧炎症反应，而MSU 晶体可刺激MC/MP 分泌TNF-α,继而引起痛风炎症反应；此外，MSU 晶体于炎症反应中可使中性粒细胞存活期延长，炎症延续。

4 中西医治疗进展

临床治疗痛风的目的为迅速控制急性发作；预防复发；纠正高尿酸血症，预防尿酸盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害[16]，且主要以降低尿酸水平来实现治疗的目的。《2012 ACR 痛风管理指南》[17]指出，尿酸下调治疗要求控制血尿酸水平＜360 μmol/L，而对于痛风石患者则应控制血尿酸水平＜300 μmol/L，且需长时间保持。

4.1 西医

4.1.1 降尿酸药

XOD 活性决定着尿酸水平。别嘌醇作为竞争性XOD 抑制剂，属于极为有效的降尿酸药，但其不良反应（轻度皮疹、严重皮肤疾病）不容忽视。非布司他仅可抑制XOD，用于轻中度肾衰竭患者时无需改变剂量[18]，安全性有保障，但其成本高，导致临床应用受限。

4.1.2 促尿酸排泄药

促尿酸排泄药是通过调控肾小管对尿酸的重吸收，增强尿酸排泄转运体、蛋白活性，增加尿酸排泄量来降低尿酸水平，常见药物有苯溴马隆、来辛奴拉、乌地辛、曲尼司特。苯溴马隆可通过抑制尿酸盐转运蛋白1（urate transporter 1，URAT1）来降低肾脏对尿酸的重吸收，实现促尿酸排泄的效果，且将其用于轻中度肾功能损伤患者仍有效，但因其可致肝功能障碍、肝衰竭死亡等已被多个国家禁用[19]。来辛奴拉可通过降低URAT1活性阻滞近端肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，进而实现降低尿酸水平的效果，但将其用于肾功能异常患者具有较高的肾脏严重不良事件发生风险[20]。乌地辛属于嘌呤核苷酸化酶抑制剂，可以肾小管尿酸转运体为靶点，通过调节URAT1转运功能来促进尿酸排泄，其副作用是导致淋巴细胞亚群减少30%～70%，虽无其他明显副作用报道，但远期疗效有待探讨[21]。曲尼司特可通过调控葡萄糖转运蛋白9来促进尿酸盐排泄，但具有剂量依赖特点；此外，其可通过调控白细胞浸润以及血浆外渗出功能，抑制MSU 诱发的炎症，具有与非甾体抗炎药物相同的效果，但其在痛风治疗中的应用效果有待完善[22]。

4.1.3 抗炎药

对于痛风患者，除予以病理制剂予以降尿酸治疗，还需缓解痛风炎症。以往临床常用的抗炎药有非甾体类抗炎药物、激素以及秋水仙碱等，但以上药物副作用较多，且若患者伴重要脏器功能异常等疾病，则会限制上述药物的应用。近年来，生物制剂如抗IL-1单抗、TNF-α 抑制剂等逐渐被用于痛风发作治疗中，且获得了一定的疗效，但有关研究进展较为缓慢[23]。

4.2 中医

4.2.1 经典名方

中医指出，痛风的病机内因是邪气入侵，凝滞污浊而痛[24]。桂枝芍药知母汤源自《金匮要略·中风历节病篇》，该方含麻黄附子汤、芍药甘草附子汤、甘草附子汤、桂枝加附子汤（去枣），全方配伍严谨，具有祛风除湿、通阳散寒、佐以清热之效，主要治疗风寒湿痹与化热伤阴的风湿历节，且获得了良好的治疗效果。四妙丸源自《丹溪心法》，由薏苡仁、二妙丸和牛膝构成，具有消肿止痛、解毒通络、清热除湿之效。白虎加桂枝汤源自《金匮要略》，谨守病机，且多药配伍，可获得止痛除痹、清热利湿的效果。

4.2.2 经验方

戴跃龙等[25]的研究报道，基于碳酸氢钠、秋水仙碱片辅以透热转气法治疗GA 患者，1周后疼痛程度、红细胞沉降率、CRP 水平等得到明显改善，且疼痛、红肿持续时间明显缩短，疗效肯定。王士朋和李春雷[26]的研究报道，AGA 患者接受口服依托考昔联合自拟中药方治疗7 d 后，红细胞沉降率、TNF-α、COX-2、IL-6、IL-1β、血尿酸水平显著下降，且活动受限、疼痛、红肿等症状明显改善。

5 问题和展望

老年痛风的发病机制较为繁杂，涉及尿酸水平升高、炎症反应等。西医治疗具有一定的优势，但无法忽略药物严重副作用。中医药具有多靶点、安全性高等优点，但仍存在中药汤剂不便服用、难储存、患者治疗依从性与接受度欠佳等问题，中成药可有效弥补，但目前市场上的中成药较少，无法满足患者需求。临床可基于现代中医理论增加药物机理研究，且可通过增加研究样本量提高研究结果的客观性与可信度，以便研制更多的高效、低毒中成药，使其在痛风治疗中具有更广阔的应用前景。