郝丽云，柳馨

1延安市人民医院呼吸与危重症医学科，陕西 延安 716000

2榆林市第二医院呼吸与危重症医学科，陕西 榆林 719000

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率居全部恶性肿瘤首位，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌的85%左右，包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌等，患者常表现为胸部胀痛、痰血、低热、咳嗽、疲乏等[1-2]。NSCLC的首选治疗方式为手术治疗，研究显示，大多数老年肺癌患者确诊时已发展为进展期，错过了手术时机，只能采取化疗、放疗的方式治疗[3]。培美曲塞、顺铂是肺癌患者的常用化疗药物，能够在一定程度上杀死肿瘤细胞，但也会给患者带来严重的不良反应，影响患者的治疗效果及生活质量，因此，寻找安全有效的药物辅助化疗尤为重要[4]。卡瑞利珠单抗是一种人源化抗程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）单克隆抗体，具有改善机体抗肿瘤免疫力的效果，已有学者将其应用于晚期胆管癌、霍奇金淋巴瘤等治疗中，并获得了一定的疗效，但关于其应用于NSCLC的研究较少[5]。黄德良等[6]研究显示，PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC取得了一定的疗效，且可改善患者的免疫功能，但对患者远期疗效、生活质量影响的研究较少。本研究探讨卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和顺铂对老年NSCLC患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年4月至2022年1月延安市人民医院收治的老年NSCLC患者。诊断标准：符合《2015年肺癌诊疗指南：共识和争议》[7]中NSCLC的诊断标准。纳入标准：经影像学及病理检查确诊为NSCLC；年龄﹥60岁。排除标准：近期接受过抗肿瘤治疗；合并其他恶性肿瘤；合并心肝肾等重要器官功能不全。依据纳入和排除标准，本研究共纳入58例患者。根据治疗方式的不同将患者分为对照组（n=29）和观察组（n=29），对照组患者采取培美曲塞联合顺铂化疗，观察组患者在对照组的基础上联合卡瑞利珠单抗治疗。对照组中，男19例，女10例；年龄61～75岁，平均（64.82±4.39）岁；文化程度：小学13例，中学8例，大学8例；病理类型：腺癌15例，鳞状细胞癌9例，腺鳞癌5例。观察组中，男18例，女11例；年龄62～76岁，平均（64.43±4.51）岁；文化程度：小学14例，中学8例，大学7例；病理类型：腺癌16例，鳞状细胞癌8例，腺鳞癌5例。两组患者的性别、年龄、文化程度、病理类型比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者采取培美曲塞联合顺铂化疗，500 mg/m2培美曲塞溶于0.9%的生理盐水中，第1天静脉滴注；75 mg/m2顺铂溶于0.9%的生理盐水中，第3～4天静脉滴注；3周为1个疗程，共治疗2个疗程。观察组患者在对照组的基础上联合卡瑞利珠单抗治疗，卡瑞利珠单抗每次200 mg，第1天静脉注射。3周为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

①采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[8]评价两组患者的临床疗效。完全缓解：肿瘤病灶完全消失，至少持续4周；部分缓解：病灶长径总和与基线相比缩小≥30%，至少持续4周；疾病稳定：病灶长径总和与基线相比缩小﹤30%或增大﹤20%；疾病进展：病灶长径总和与基线相比增大≥20%或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②治疗前后分别抽取两组患者的清晨空腹静脉血5 ml，3600 r/min离心12 min，离心半径为8 cm，取上层血清，置于-40℃冰箱中备用。采用IMX全自动免疫分析仪检测细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平，采用酶联免疫吸附试验检测基质 金 属 蛋 白 酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。③采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[9]评价治疗前和治疗第4周两组患者的生活质量，本研究分析功能量表中躯体功能、情绪功能、社会功能、认知功能、角色功能5个维度，每个维度总分为100分，评分越高表明生活质量越好。④比较治疗后两组患者的不良反应发生情况，包括白细胞减少、贫血、胃肠道反应、皮疹和氨基转移酶升高。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，观察组患者的总有效率为68.97%（20/29），高于对照组患者的41.38%（12/29），差异有统计学意义（χ2=4.462，P=0.035）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平的比较

治疗前，两组患者的血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者的血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平均低于本组治疗前，且观察组患者的血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平的比较

2.3 生活质量的比较

治疗前，两组患者EORTC QLQ-C30各维度评分比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗第4周，两组患者EORTC QLQ-C30各维度评分均高于本组治疗前，观察组患者EORTC QLQ-C30各维度评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表 3）

表3 治疗前后两组患者EORTC QLQ-C30评分的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者白细胞减少、贫血、胃肠道反应、皮疹和氨基转移酶升高的发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

NSCLC是肺癌中最常见的病理类型，具有起病快、发病隐匿、进展迅速等临床特点。多数老年NSCLC患者确诊时已发展为晚期，化疗成为其主要的治疗方式[10]。培美曲塞可破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，顺铂能够与细胞核内的DNA碱基结合，从而破坏DNA复制过程，抑制肿瘤细胞生长[11]。然而化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也会损害机体的正常细胞，如胃黏膜上皮细胞、免疫防御系统中的淋巴细胞、造血细胞等，破坏机体的正常生理反应，引起严重的不良反应，因此，寻找一种安全有效的化疗辅助药物，对提高治疗效果、改善患者生活质量具有非常重要的临床意义[12-13]。

PD-1是一种免疫抑制分子，在NSCLC、胃癌等多种肿瘤中异常高表达，它能够抑制T细胞炎症活动，抑制免疫系统功能，为肿瘤细胞发生免疫逃逸提供帮助，目前阻断PD-1通路已成为抗肿瘤治疗的重要手段[14-16]。卡瑞利珠单抗是中国自主研发的人源化抗PD-1单克隆抗体，具有效果持久、不良反应较少等优点，在临床抗肿瘤方面受到重视[17-18]。刘艳等[19]研究显示，卡瑞利珠单抗应用于晚期NSCLC患者可提高细胞免疫功能，近期和远期疗效均优于一般化疗方案，可作为晚期NSCLC免疫治疗的新型研究方向。卡瑞利珠单抗能够与PD-1受体特异性结合，阻断PD-1通路，发挥抗肿瘤免疫效应[20]。CYFRA21-1是一种上皮细胞支架蛋白，可作为肺癌标志物，在NSCLC患者的血清中高表达，且具有较高的特异性，血清CYFRA21-1水平随着肺癌病情进展而升高，若血清CYFRA21-1水平降低则表明病情有所缓解，其对评估肺癌病情发展及预后具有重要意义[21]。肿瘤细胞的增殖与大量生成的新生血管有关，血管中含有大量促进肿瘤细胞生长的营养物质，VEGF能够促进血管持续生长。研究显示，大多数肿瘤患者体内VEGF呈高表达状态，VEGF可刺激血管内皮细胞增殖，且肿瘤过大时，导致机体内细胞缺氧，又促进VEGF表达，造成恶性循环[22-23]。NSCLC患者中血清VEGF高表达，VEGF可促进肿瘤细胞生长、浸润和转移；血清MMP9可通过释放大量的VEGF参与血管生成，还参与呼吸道和肺的重建；血清MMP9、VEGF水平随着肺癌病情进展而升高。研究表明，通过降低血清MMP9、VEGF水平可缓解肿瘤患者病情进展，提高患者生存率[24]。本研究结果显示，观察组患者的总有效率高于对照组（P﹤0.05）。治疗后，两组患者的血清 CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平均低于本组治疗前，且观察组患者的血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。治疗第4周，两组患者EORTC QLQ-C30各维度评分均高于本组治疗前，观察组患者EORTC QLQ-C30各维度评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。两组患者白细胞减少、贫血、胃肠道反应、皮疹和氨基转移酶升高的发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。表明卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和顺铂治疗老年NSCLC患者可降低血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平，提高近期治疗效果，改善患者的生活质量，且安全可靠，与吴克林和吴天英[25]的研究结果一致。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和顺铂治疗老年NSCLC患者可降低血清CYFRA21-1、MMP9、VEGF水平，提高近期治疗效果，改善患者的生活质量，且安全可靠。