赵明娟，刑双丽，高宇

焦作煤业（集团）有限责任公司中央医院呼吸与危重症医学二区，河南 焦作 454000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌常见的病理类型，占全部肺癌的85%以上，严重威胁患者的生命健康[1]。研究发现，恶性胸腔积液多是由于胸膜受到恶性肿瘤的侵犯所致，而NSCLC常累及胸膜，易引发大量胸腔积液，不仅会影响患者的呼吸、循环功能，还会危及患者的生命安全[2]。因此，如何及时有效地检查NSCLC患者是否合并恶性胸腔积液，提高患者的诊疗效果，改善患者预后是目前研究的热点。细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）主要分布于支气管、肺泡等上皮细胞中，在良性疾病患者中呈低表达，而在鳞状细胞癌、腺癌等上皮细胞肿瘤中表达水平明显升高[3]。研究发现，神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是糖酵解的关键酶，由于NSCLC是神经内分泌起源的肿瘤，因此NSE诊断NSCLC具有较高的敏感性[4]。鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）是临床中常用的肿瘤标志物，研究指出，SCC-Ag对鳞状上皮细胞癌具有重要的诊断价值[5]。本研究分析CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag在NSCLC合并恶性胸腔积液患者中的表达及临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月至2020年3月焦作煤业（集团）有限责任公司中央医院收治的NSCLC患者。纳入标准：①经病理检查确诊为NSCLC[6]；②接受影像学检查，经胸腔穿刺明确是否有胸腔积液；③年龄﹥20岁，无意识障碍。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并肝肾等重要器官功能障碍；③临床资料不全。依据纳入和排除标准，本研究共纳入107例NSCLC患者作为研究组。其中，男56例，女51例；平均年龄为（65.53±6.32）岁；平均体重指数为（23.21±2.34）kg/m2；合并疾病：高血压27例，糖尿病30例；肺癌类型：腺癌84例，鳞状细胞癌23例；临床分期：Ⅰ期48例，Ⅱ期37例，Ⅲ期22例。根据是否合并恶性胸腔积液将107例NSCLC患者分为合并组和未合并组。另选取同期进行健康体检者130例作为对照组。其中，男68例，女62例；平均年龄为（65.13±6.06）岁；平均体重指数为（24.06±3.14）kg/m2；合并疾病：高血压35例，糖尿病38例。研究组和对照组的性别、年龄、体重指数、合并疾病比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法及判定标准

抽取所有受检者的空腹静脉血3 ml，研究组于入院次日清晨抽取，对照组于体检当日清晨抽取，使用乙二胺四乙酸抗凝处理后，3000 r/min离心10 min后取上清液备用。采用化学发光免疫法检测血清CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平，严格按照说明书进行操作。CYFRA21-1正常参考值为1～3 ng/ml，CYFRA21-1﹥3 ng/ml提示异常升高；NSE正常参考值为4～12 ng/ml，NSE﹥12 ng/ml提示异常升高；SCC-Ag 正常参考值为 0.2～0.9 ng/ml，SCC-Ag﹥0.9 ng/ml提示异常升高。3项指标联合应用时，以三者均在正常参考值范围内为阴性，任意一项不在正常参考值范围内即为阳性。

1.3 观察指标

比较研究组和对照组的CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平，比较合并组和未合并组的CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平，分析NSCLC患者合并恶性胸腔积液的影响因素，分析CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag单独及三者联合检测对NSCLC患者合并恶性胸腔积液的预测价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；采用多元Logistic回归模型分析NSCLC患者合并恶性胸腔积液的影响因素；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），分析CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag单独及三者联合检测对NSCLC患者合并恶性胸腔积液的预测价值；以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组和对照组CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平的比较

研究组患者的CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表1）

表1 研究组和对照组CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平的比较（ng/ml，±s）

表1 研究组和对照组CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平的比较（ng/ml，±s）

组别对照组（n=1 3 0）研究组（n=1 0 7）t值P值1.9 6±0.2 5 9.8 7±1.1 4 7 6.9 2 9<0.0 1 8.1 3±1.2 4 3 0.8 4±3.7 1 7 5.0 3 2<0.0 1 0.6 3±0.1 7 3.9 3±0.6 2 5 8.1 1 4＜0.0 1 C Y F R A 2 1-1 N S E S C C-A g

2.2 合并组和未合并组CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag 水平的比较

107例患者中，合并恶性胸腔积液69例（合并组），未合并恶性胸腔积液38例（未合并组）。合并组患者的CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平均明显高于未合并组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表2）

表2 合并组和未合并组CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平的比较（ng/ml，±s）

表2 合并组和未合并组CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平的比较（ng/ml，±s）

组别合并组（n=6 9）未合并组（n=3 8）t值P值1 1.8 4±1.1 5 6.2 9±1.1 2 2 4.1 1 0<0.0 1 3 3.9 4±4.2 1 2 5.2 1±2.8 0 1 1.4 5 2<0.0 1 4.9 2±0.8 1 2.1 3±0.2 8 2 0.5 3 1<0.0 1 C Y F R A 2 1-1 N S E S C C-A g

2.3 NSCLC 患者合并恶性胸腔积液的影响因素

单因素及多因素分析结果显示，血性胸腔积液、临床分期为Ⅲ～Ⅳ期及CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag水平异常升高均是NSCLC患者合并恶性胸腔积液的危险因素（P﹤0.05）。（表3）

表3 NSCLC患者合并恶性胸腔积液影响因素的单因素及多因素分析

2.4 CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag 单独及三者联合检测对NSCLC 患者合并恶性胸腔积液的预测价值

ROC曲线分析结果显示，CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag单独及三者联合检测预测NSCLC患者合并恶性胸腔积液的AUC分别为0.948、0.803、0.834及0.976，其中三者联合的预测价值最佳。（表4、图1）

图1 CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag 单独及三者联合检测预测NSCLC 患者合并恶性胸腔积液的ROC曲线

表4 CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag单独及三者联合检测对NSCLC患者合并恶性胸腔积液的预测价值

3 讨论

研究表明，恶性胸腔积液是肿瘤晚期常见的并发症，而原发性肺癌的胸膜转移是引起恶性胸腔积液最常见的原因，如何早期干预以避免恶性胸腔积液的发生对肺癌患者具有重要意义[7-8]。

CYFRA21-1是位于上皮细胞内的角蛋白，是肿瘤细胞中蛋白激酶的降解产物[9]。研究表明，CYFRA21-1是诊断NSCLC的血清标志物，其与NSCLC的病理组织类型、临床分期等密切相关，对NSCLC的诊断及预后评估具有重要的临床价值[10]。NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，广泛存在于生物组织细胞内，性质稳定，在血清和脊髓中含量偏低，一旦神经细胞受损，NSE可通过血脑屏障进入血液及脑脊髓，对神经内分泌机制受损具有高度敏感性[11-12]。有研究者采用单克隆技术从肿瘤相关抗原TA4中提纯出一个糖蛋白片段SCC-Ag，其诊断鳞状细胞癌的特异度较高，可有效监测鳞状细胞癌的治疗效果及术后转移、复发情况[13]。本研究结果显示，NSCLC患者中CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag水平均明显高于对照组，且合并恶性胸腔积液的NSCLC患者中CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag水平更高。说明CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag可能参与了NSCLC的病情进展，且与合并恶性胸腔积液有着密切联系。

研究表明，CYFRA21-1水平与胸腔积液患者病情危重程度及预后密切相关[14]。另有研究表明，当患者发生胸腔积液后，体内缺血缺氧，机体免疫功能降低，不仅会使患者出现咳嗽、呼吸困难等临床症状，还会对神经系统、心、肺功能造成影响，引发NSE、SCC-Ag水平升高[15-16]。本研究通过Logistic回归模型分析NSCLC患者合并恶性胸腔积液的影响因素，结果显示，血性胸腔积液、临床分期为Ⅲ～Ⅳ期及CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag水平异常升高均是NSCLC患者合并恶性胸腔积液的危险因素（P﹤0.05）。鉴于此，本研究进一步分析CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag单独及三者联合检测对NSCLC患者合并恶性胸腔积液的预测价值，结果显示，CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag联合检测的预测价值最佳，证实三项指标联合检测可作为预测NSCLC患者合并恶性胸腔积液的有效手段。然而本研究存在一定的局限性：①纳入的病例数较少，可能影响结果；②患者发病至入院的时间不统一，造成血清样本采集时间点不平行。未来可扩大样本量，规范研究对象的入组时间开展进一步研究。

综上所述，NSCLC合并恶性胸腔积液患者中CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag水平均异常升高，临床医师可通过加强监测这三项指标，有效预测恶性胸腔积液的发生。