易荣，许玉竹，冯玲，曾玉琴，颜又新，成玮，刘毅*，陈平*（.株洲市中心医院呼吸与危重症医学科，湖南 株洲 42000；2.中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科，长沙 400；3.中南大学呼吸疾病研究所，长沙 400）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见病，它以持续呼吸症状和气流受限为特征。慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）推荐支气管扩张剂为稳定期COPD患者治疗的基石。GOLD 文件推荐的两类长效支气管扩张剂分别为：长效β2受体激动剂（LABA）和长效抗胆碱能药物（LAMA）（双支扩剂）[1]。LABA 联合LAMA 为改善COPD 患者症状核心药物。目前，国内关于LABA/LAMA 固定剂量联合制剂（fixed-dose combination，FDC）的现状研究较少，本研究旨在了解在真实世界中，COPD 的初始及调整治疗中应用LABA/LAMA FDC 的患者的临床特征，并分析临床医师应用LABA/LAMA FDC 是否遵循GOLD 推荐。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2018年12月—2021年12月至中南大学湘雅二医院或株洲市中心医院呼吸科就诊并予以LABA/LAMA FDC 治疗的COPD[具备COPD危险因素暴露史、慢性呼吸道症状、吸入支气管舒张剂后第一秒用力呼气容积（FEV1）占用力肺活量比值（FVC）＜0.7][2]的患者，在入组时进行问卷调查及肺功能检查，排除认知功能障碍、不能交流、不能配合完成肺功能的COPD 患者。

纳入人群按照入组前是否使用COPD 维持治疗药物分为 4 个亚组：① 初始组（初始维持用药就是LABA/LAMA FDC：包括乌美溴胺维兰特罗吸入粉雾剂62.5/25 μg（每次1 吸，每日1 次，葛兰素史克）、茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂110/50 μg（每次1 吸，每日1 次，诺华公司）、格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂7.2 μg/5.0 μg（每次2 吸，每日2 次，阿斯利康）；② 原LAMA 组（噻托溴铵粉雾剂18 μg，每次1 吸，每日1 次，正大天晴）；③ 原ICS/LABA 组（沙美特罗替卡松粉吸入剂50 μg/250 μg、50 μg/500 μg，每次1 吸，每日2 次，葛兰素史克），布地奈德福莫特罗粉吸入剂160 μg/4.5 μg、320 μg/9 μg（每次1 吸，每日2 次，阿斯利康）；④ 原ICS（吸入性糖皮质激素）/LABA＋LAMA 组（沙美特罗替卡松粉吸入剂50 μg/250 μg、50 μg/500 μg，每次1 吸，每日2 次，葛兰素公司史克）或者布地奈德福莫特罗粉吸入剂160 μg/4.5 μg、320 μg/9 μg（每次1吸，每日2 次，阿斯利康）分别联合噻托溴铵粉雾剂18 μg（每次1 吸，每日1 次，正大天晴）。本研究通过中南大学湘雅二医院伦理委员会批准及同意[（2016）伦审（科）第（076）号]。

1.2 观察指标

人口学特征包括年龄、性别、体质量指数（BMI）、吸烟情况；临床特征包括过去一年出现中度、重度急性加重次数、COPD 评估测试（CAT）评分、呼吸困难指数（mMRC）评分，FEV1，FEV1%Pred。

急性加重指患者呼吸道症状超过日常变异范围的持续恶化，并需调整药物治疗方案[2]。CAT 评分包括咳嗽、咳痰、胸闷、爬坡或上一层楼梯的感觉、家务活动、离家外出信心程度、睡眠和精力8 个项目，每个项目0～5 分，总分0～40 分[2]。

1.3 COPD 分组及肺功能分级标准

1.3.1 COPD 分组 根据患者症状及急性加重的风险将COPD 患者分为A～D 组。A 组：mMRC 0～1 分，CAT 评分＜10 分，且0 或1 次中度急性加重；B 组：mMRC ≥2 分，CAT 评分≥10 分，且0 或1 次中度急性加重；C 组：mMRC 0～1 分，CAT 评分＜10 分，且≥2 次中度急性加重或≥1次重度急性加重；D 组：mMRC ≥2 分，CAT 评分≥10 分，且≥2 次中度急性加重或≥1 次重度急性加重[2]。

1.3.2 肺功能分级 根据吸入万托林400 μg 后FEV1%预计值比值分为GOLD1 级：FEV1%≥80%Pred；GOLD2 级：50% ≤FEV1＜80%Pred；GOLD3 级：30%≤FEV1＜50%Pred；GOLD4 级：FEV1＜30%Pred[2]。

1.4 GOLD 推荐COPD 用药原则

推荐LABA/LAMA 初始治疗用于B、D 组症状多的患者[如CAT ≥20 分]；随访治疗中，如果使用LAMA 治疗后，仍然有持续呼吸困难或运动受限症状和/或急性加重，推荐调整治疗方案为LABA/LAMA。如应用ICS/LABA、ICS/LABA/LAMA 仍有持续呼吸困难或运动受限和/或急性加重病史，出现反复肺炎、ICS 用于无急性加重病史患者的症状治疗或ICS 治疗无反应，可调整治疗方案为LABA/LAMA[3]。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0 统计软件，计量资料进行正态检验，参数呈正态分布时，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，非正态分布数据以中位数和四分位数表示[median（P25，P75）]。当各组数据呈正态分布且方差齐时采用两样本t检验，当数据部分和正态分布且方差不齐时采用Mann-Whitney 检验。计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体研究人群一般资料

研究最终纳入691 人，平均年龄为（65.67±8.28）岁，87.70%为男性，平均BMI 为（22.5±3.5），83.21%患者有吸烟史，详见表1。

表1 总体研究人群的人口学特征(n＝691)Tab 1 Demographic characteristics of total COPD patients (n＝691)

2.2 不同情况下使用双支扩剂治疗的COPD 患者的临床特征

总体纳入人群中，CAT＜10 分的患者占比23.59%，10～19 分占55.43%，≥20 分占20.98%，平均CAT 为（14.63±6.57）分，72.65%的患者mMRC ≥2 分，47.47%无中重度加重史，75.54%患者无频繁急性加重，B 组患者占比42.11%，D 组占比37.19%。80.75%患者的肺功能为GOLD2～3级，中位FEV1 1.15 L，中位FEV1 50%Pred。

初始组523 人，占总研究人群75.69%，CAT＜10 分的患者占比24.67%，10～19 双支扩剂分占55.45%，≥20 分占19.88%，平均CAT 为（14.28± 6.34）分，70.94%的患者mMRC ≥2 分，B 组患者占比43.40%，D 组占比31.93%；51.05%的患者无加重史；该组中也观察到24.67%的患者（A 组及C 组）初始治疗使用 LABA/LAMA FDC。

原LAMA 组、原ICS/LABA 组、原ICS/LABA＋LAMA 组分别占总研究人群7.53%、10.56%、6.22%，见表2。

表2 不同情况下使用双支扩剂治疗的COPD 患者的临床特征Tab 2 Clinical characteristics among total and subgroup patients with COPD treated with LAMA/LABA FDC

2.3 治疗规范性

总体纳入人群中81.33%使用LABA/LAMA FDC 符合GOLD 推荐，初始组中16.64%的A 组患者和8.03%C 组患者初始治疗使用LABA/LAMA FDC，治疗方案不符合GOLD 推荐。

3 讨论

支气管扩张剂是稳定期COPD 患者的基础用药，LABA 作用于气道平滑肌细胞膜上的β2受体，使气道平滑肌舒张[4]。LAMA 阻断M 受体，抑制乙酰胆碱释放，达到舒张支气管的作用，而且能减少黏液分泌，从而减少气道阻力。LABA 主要作用于小气道，LAMA 主要作用在大中气道，联合使用LABA 和LAMA 这两种作用机制不同、作用部位不同的药物，不仅能增加支气管舒张程度，而且起效快，作用时间延长，也能最大限度减少药物不良反应[5]。目前，针对LABA/LAMA FDC的研究主要为干预性及疗效分析的研究，在真实世界中研究较少，美国首个关于真实世界中使用LABA/LAMA FDC 的人口特征和临床特征的研究表明：患者一般为老年人和超重者，并伴有冠心病、高血压和高脂血症[6]。英国一项真实世界中关于LAMA/LABA/ICS 与LAMA/LABA 疗效对比的观察性研究（该研究纳入1932 名使用LAMA/LABA 的患者）显示，使用LAMA/LABA 的患者老年人为主，大部分患者为男性，肺功能为中-重度阻塞性通气功能障碍，59.3%为急性加重低风险[7]。因国内LABA/LAMA FDC 上市时间不长，国内关于LABA/LAMAFDC 的研究主要是荟萃分析和疗效分析[8-9]，研究表明LABA/LAMA FDC 治疗COPD 安全有效，而缺少真实世界研究。本研究描述分析了真实世界中使用LABA/LAMA FDC 的COPD 患者的特征，结果表明，总体研究人群中，LABA/LAMA FDC 主要用于症状较重的COPD 患者的初始治疗，绝大多数为B、D 组患者，这符合GOLD 推荐。

但在初始治疗时，GOLD 推荐LABA 联合LAMA 用于症状严重，例如CAT ≥20 分的COPD患者，A 组用短效或一种长效支气管扩张剂，C组推荐初始治疗使用单支气管扩张剂。在本研究中，LABA/LAMA FDC 初始治疗中CAT ≥20 比例仅19.88%，有24.64% CAT＜10 分，其症状较GOLD 推荐为轻，甚至推荐了部分症状轻的患者使用。德国一项真实世界研究中也有类似发现，初始使用LABA/LAMA FDC 的COPD 患者中也只有40.4%基线CAT ＞20 分，有16.7%患者CAT＜10 分[10]。目前对于症状不严重的患者，起始治疗是采用双支扩剂，还是先用单支气管扩张剂，效果不佳再升级为双支扩剂，目前尚无定论，但在一项为期12 周的随机平行对照研究中，用乌美溴铵/维兰特罗替代噻托溴铵治疗，患者的FEV1 谷值和缓解药物使用情况得到显著改善，呼吸困难改善（TDI 改善≥1）的概率是噻托溴铵的1.78 倍（OR＝1.78；95%CI为1.2l 和2.64；P＝0.004）。该研究结果提示，尽早使用双支扩剂，患者生活质量改善更早，对于患者的症状控制有重要意义[11]。

本研究中，由少部分由LAMA、ICS/LABA 或ICS/LABA＋LAMA 调整为LABA/LAMA FDC，符合GOLD 文件COPD 随访调整治疗推荐。一项真实世界研究发现，双支扩剂治疗6 个月后，COPD患者CAT 评分改善率（治疗前后CAT 差值≥2 分）明显高于LAMA 和 ICS＋LABA 治疗组，这提示双支扩剂治疗改善患者症状明显优于LAMA 和ICS＋LABA 治疗[12]。FLAME 研究表明，针对急性加重低风险的COPD 患者，LABA/LAMA 与ICS/LABA 比较，可显著减少患者中重度急性加重及肺炎的发生风险，延缓至首次急性加重的时间[13]。部分患者由ICS/LABA＋LAMA 调整为LABA/LAMA FDC，目前撤除吸入性激素的证据有限，该部分患者调整用药可能原因是使用ICS/LABA＋LAMA 治疗效果不佳，或ICS 用于COPD 无使用ICS 指征，其疗效及预后有待进一步观察。

本研究的不足：纳入病例数较少；没有纳入合并症分析；也没有分析医师选择其方案的原因。在今后的研究中需进一步完善。

4 结论

在真实世界中，双支扩剂主要用于COPD 患者的初始启动维持治疗，其中绝大部分双支扩剂治疗患者为中度和重度COPD，临床症状较重，一部分用于调整治疗，基本与GOLD 推荐一致。但临床实践中，临床医师处方部分双支扩剂患者的症状较GOLD 文件推荐轻，甚至推荐了部分症状轻的患者使用双支扩剂。