姜 维，周雪颖，周盛年*

·临床用药分析·

血管扩张剂在缺血性脑卒中急性期的应用研究

姜 维1，2，周雪颖1，2，周盛年1，2*

缺血性脑卒中是由于各种原因导致脑部供血不足，进而导致脑组织功能障碍及坏死的一类疾病，是世界范围内较为常见的死亡原因之一。缺血性脑卒中急性期的临床处理强调早诊断、早治疗、早康复及早预防，目前的药物治疗方式主要包括改善血液循环的溶栓药、抗凝药、降纤药、抗血小板聚集药，但关于血管扩张剂治疗缺血性脑卒中的临床疗效仍缺乏循证依据。本文归纳并分析了血管扩张剂在缺血性脑卒中急性期的应用情况，鉴于其可以导致脑内盗血综合征并加重脑水肿，建议临床上在治疗缺血性脑卒中急性期时谨慎应用血管扩张剂；这有助于临床医生合理选择缺血性脑卒中的诊疗方法，也可为进一步规范和健全缺血性脑卒中诊治指南提供依据。

卒中；血管扩张剂；综述

姜维，周雪颖，周盛年.血管扩张剂在缺血性脑卒中急性期的应用研究[J].中国全科医学，2017，20(6)：720-724.[www.chinagp.net]

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脑卒中是威胁人类生命健康的三大疾病之一，约占所有死亡原因的12%，其中约80%的脑卒中属于缺血性脑卒中[1]。缺血性脑卒中(又称脑梗死)一般好发于中老年人，具有高发病率、高致残率、高复发率及高病死率的特点，严重影响患者的生命健康和日常生活[2]。缺血性脑卒中的常见病因包括高血压、糖尿病、高脂血症、心脏病等，目前对其急性期的时间划分尚未统一，一般指发病2周内。当缺血性脑卒中急性发作时，保持脑血流量和保护脑组织是临床治疗的主要目的，因此缺血性脑卒中急性期仍以溶栓剂促进血管再通为临床治疗首选。但大部分患者发病后由于治疗时间相对延迟，错过了最佳治疗时间窗，导致梗死再通率受到极大影响，因而针对脑梗死不同病理、生理环节的治疗药物备受医药界的关注[3]。

20世纪80年代以前，血管扩张剂是治疗缺血性脑血管疾病的主要措施之一。血管扩张剂的应用可以有效解除脑血管痉挛、改善微循环，配合其他治疗对各种原因引起的脑血管痉挛、脑血栓等有一定疗效[4-5]。但是，近年来由于各种因素的影响，急性脑梗死治疗过程中出现了过度使用血管扩张剂的现象[6]。目前采用血管扩张剂治疗缺血性脑卒中的临床疗效尚缺乏循证的临床指南，故探讨其临床疗效及安全性十分重要。本文旨在归纳分析常用血管扩张剂在缺血性脑卒中急性期的临床应用，探讨其临床应用价值及不良反应，帮助临床医生为缺血性脑卒中患者选择较好的诊疗方法，同时为进一步健全缺血性脑卒中诊疗指南提供依据。

1 应用血管扩张剂对缺血性脑卒中病理过程的影响

脑部的血液供应极其丰富。大脑仅占体质量的2%～3%，但其血液供应占每搏输出量的15%～20%。正常情况下，脑血流量通过神经体液调节维持稳态。但病理情况下，各种原因导致脑部血液循环障碍，致使脑组织缺血低氧，近而造成以下两种改变[7]：(1)局灶性缺血：是指闭塞血管所供应的区域局部缺血，常发生于侧支循环丰富的轻型脑卒中或小血管病变，一般于48～72 h发病；(2)广泛性缺血：多见于大血管闭塞，不仅闭塞血管造成局部缺血，患侧大脑半球非梗死区域甚至健侧大脑半球血流量亦减少，大多数广泛性缺血性脑卒中伴病灶局部血管麻痹现象。

血管扩张剂可解除脑血管痉挛，改善侧支循环，使脑部缺血区供氧量增加，因此其被广泛应用于脑梗死、脑动脉硬化、脑创伤后遗症、高血压脑病等临床治疗[8]。但缺血性脑卒中急性期不主张应用血管扩张剂，原因包括：(1)缺血性脑卒中急性期患者梗死区血管结构被破坏，通透性增加，此时应用血管扩张剂可导致血浆及细胞成分渗漏至血管外，加重水肿，从而引起梗死区出血，造成梗死范围扩大[8]。(2)约39%的缺血性脑卒中急性期患者为局部充血，局部血流量超过参考范围，过度灌注部位血管自动调节功能丧失，代谢产物积聚于病灶区，出现代谢性酸中毒，血管处于麻醉状态而高度扩张；而此时应用血管扩张剂，病灶区血管已不能扩张，故导致非缺血区的正常血管扩张，脑内血液过多地转移到正常脑组织，病灶区血流量进一步减少，即发生脑内盗血综合征[9]。(3)缺血性脑卒中急性期应用血管扩张剂可以使颅内压进一步升高，加重颅脑损害，同时还可以导致周围血管扩张，全身血压下降，脑血流量减少，不利于脑缺血再灌注[10-11]。也有部分学者认为，脑内盗血现象只发生于急性期严重的脑梗死患者，并非普遍现象[12]。

2 基于相关指南分析血管扩张剂治疗缺血性脑卒中急性期的临床指导意见

2010年和2014年中华医学会神经病学分会分别发布了《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》，对于血管扩张剂应用的建议均为由于目前缺乏血管扩张剂可改善缺血性脑卒中临床预后的大样本、高质量的RCT证据，故一般不推荐扩血管治疗[13-15]。2013年美国心脏病协会/美国卒中协会(AHA/ASA)发布的《急性缺血性脑卒中早期管理指南》也指出，不推荐必须使用扩血管药物[16-17]。

3 基于文献分析血管扩张剂治疗缺血性脑卒中急性期的临床指导意见

自从发现脑内盗血综合征后，学者对血管扩张剂在缺血性脑卒中中的应用有了比较一致的看法。方凯等[18]研究提出，某些药物如尼莫地平可能会加重脑内盗血现象，这一现象值得进一步观察研究；研究纳入的患者临床诊断为椎基底动脉盗血综合征、短暂性脑缺血发作综合征；基础疾病治疗及口服抗血小板药物、扩血管药物等联合治疗无效，而后停止尼莫地平治疗，继续行抗血小板治疗，患者临床症状减轻；分析原因为尼莫地平扩张非缺血区动脉(缺血区小动脉长期处于扩张状态而不会进一步扩张)，因此提出脑内盗血综合征患者不宜采用血管扩张剂治疗，以免脑内盗血现象加重。

刘宏利等[6]对497例急性脑梗死患者急性期治疗的回顾性研究发现，过度使用血管扩张剂组患者治疗后神经功能缺损评分明显高于一般使用血管扩张剂组，且治疗过程中发生短暂病情加重的例数、表现为进展性脑卒中的例数明显多于一般使用血管扩张剂组，表明过度使用血管扩张剂对急性脑梗死的治疗不但无益反而有害。

4 具有扩血管作用的西药概述

根据中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的医院信息系统(HIS)数据仓库研究，对于脑梗死急性期治疗药物使用频次的统计结果显示，使用频次在前20位的西药中，改善脑血流的血管扩张剂使用频次较高，依次为桂哌齐特(占31.89%)、奥扎格雷(占23.61%)、前列地尔(占22.63%)、脑蛋白水解物(占12.63%)、尼莫地平(占12.56%)[12]，其药理作用机制详见表1[19-24]。

桂哌齐特是钙通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。作用于中枢神经系统，促进血管扩张，用于治疗急性脑梗死发作。然而部分研究者认为钙通道阻滞剂只扩张病变区域的血管，不引起正常脑组织的血管扩张，因此不引起脑内盗血综合征[9]。奥扎格雷与桂哌齐特具有协同作用，脑梗死急性期的治疗多应用抗血小板聚集药与血管扩张剂，故该两者在临床上的应用频率也较高。

5 具有扩血管作用的中药概述

活血化瘀法是治疗脑梗死的有效方法，适用于脑梗死急性期、恢复期和后遗症期，并已被中西医学术界和临床医生广泛接受，且研制了多种具有活血化瘀作用的中药[25]。急性脑梗死治疗中以活血化瘀剂使用频次最高，其中使用频次排在前几位的是银杏叶提取物(占27.01%)、丹红注射液(占20.54%)、丹参川芎嗪注射液(占13.60%)、丹参制剂(占10.08%)[26]，根据已发表文献分析这几种中药注射液的药理作用，发现其均具有扩血管作用，详见表2[27-33]。

表1 西药血管扩张剂作用机制

表2 活血化瘀类中药血管扩张剂作用机制

6 小结

综上所述，缺血性脑卒中是最常见的脑血管疾病，全球范围内对缺血性脑卒中的临床治疗研究和探索依然不断进行。本文对血管扩张剂在缺血性脑卒中急性期的临床应用进行了概述，认为过度使用血管扩张剂可能会造成缺血性脑卒中急性期患者出现脑内正常血管过度扩张，缺血半暗带区微动脉及其供血动脉因水肿受压或已经处于受压状态而扩张不足，应用血管扩张剂可导致脑内盗血综合征和脑水肿加重[6]。中国急性缺血性脑卒中诊疗指南明确指出一般不推荐扩血管治疗[13-15]，尤其是缺血性脑卒中伴明显脑水肿者[12]、低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死者、脑灌注过度综合征或脑内盗血综合征者、梗死病灶较大且有局部充血者以及出血性脑卒中急性期者，应谨慎使用血管扩张剂。

作者贡献：姜维负责文章的构思与设计、论文的撰写与修订；姜维、周雪颖负责文献查阅与整理；周盛年负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责并进行监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：毛亚敏)

Clinical Application of Vasodilators in the Acute Phase of Ischemic Stroke

JIANGWei1,2,ZHOUXue-ying1,2,ZHOUSheng-nian1,2*

1.NeurologyDepartment,QiluHospitalofShandongUniversity,Jinan250012,China2.BrainScienceResearchInstituteofShandongUniversity,Jinan250012,China

*Correspondingauthor:ZHOUSheng-nian,Professor,Mastersupervisor;E-mail:zhoushengnian126@126.com

Ischemic stroke is a kind of disease of brain tissue dysfunction and necrosis due to a variety of reasons leading to cerebral blood flow deficiency,which is one of the most common causes of death in the world.The treatment of acute phase of ischemic stroke should put emphasis on early diagnosis,early treatment,early rehabilitation and early prevention.Current drug treatments mainly include the thrombolytic drugs,anticoagulants,antifibrinogen drugs,and antiplatelet drugs,which can improve the circulation.But the efficacy of vasodilators is still lack of evidence-based support.This article reviewed the clinical application of vasodilators in the acute phase of ischemic stroke,and suggested that using vasodilators to treat acute phase of ischemic stroke should be cautiously,as they can cause intracranial steal phenomenon and aggravate cerebral edema,which is of reference significance in reasonably selecting proper diagnosis and treatment regimens for ischemic stroke,and further standardizing and perfecting the guidelines for the disease.

Stroke； Vasodilator;Review

R 743

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.017

2017-01-01；

2017-01-12)

1.250012山东省济南市，山东大学齐鲁医院神经内科

2.250012山东省济南市，山东大学脑科学研究所

*通信作者：周盛年，教授，硕士生导师；

E-mail：zhoushengnian126@126.com