范雪，胡金蓉 ，张斯亮

随着临床上抗生素使用的逐渐普遍化，抗生素相关副作用愈发受到重视，如胃肠道反应、肾脏毒性、过敏反应、神经中枢系统反应及软骨毒性等，痫性发作作为抗生素各种副作用中不可小觑的一种，越来越受到关注。一直以来人们都认为抗生素[尤其是氟喹诺酮类(FQ)药物]可能与痫性发作有关，近几十年学者们不断的调查研究也愈发证实了这一点。有研究认为，氧化应激反应可能是FQ毒副作用的一大原因，FQ的毒副作用可能与损害线粒体内特殊物质有关，其通过线粒体产生氧化损伤；FQ引起的细胞内氧化氮合成酶活性增加、氧化应激反应是引起神经系统不良反应的重要因素。另有许多研究支持其与GABA受体被影响有关，FQ上的F原子具有脂溶性,通过人体血-脑脊液屏障进入脑组织,抑制了脑内抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)与受体激动剂结合,从而反向地升高了中枢神经兴奋性,导致癫痫样发作。还有一种理论认为有些抗生素(如FQ)与谷氨酸受体(NMDA)的内源性配体具有相似结构，且能通过与Mg的螯合作用降低Mg对NMDA的阻断作用，从而变相增加了谷氨酸与NMDA受体结合，提高细胞兴奋性。目前抗生素相关性痫性发作机制尚不明确。癫痫和(或)痫性发作的治疗、随访周期长，对患者身心影响严重。目前我国抗生素应用愈发呈现出普遍性、复杂性及多样性的特点，而临床上就某单一抗生素与痫性发作的相关性分析数据较少，为此本研究针对抗生素与癫痫的相关性进行更多的统计分析，以丰富相关临床数据，从而更好地服务于临床。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本文选取2011年12月至2020年12月华西第四医院与重庆医科大学第二附属医院被诊断为癫痫或痫性发作的患者617例，从中筛选出住院期间使用抗生素治疗的患者70例，占所选癫痫患者的11%，再从这部分患者中筛选出可能由抗生素引起痫性发作的患者33例。

纳入标准：(

1

)患者出院诊断含癫痫或痫性发作；(

2

)患者住院期间有抗生素使用史；(

3

)住院期间抗生素使用起始时间早于记录的痫性发作时间，且两个时间间隔≤7 d；(

4

)停用抗生素后，患者痫性发作明显好转；(

5

)如果患者诊断为(抗生素)药物继发性癫痫者，直接纳入研究对象。排除标准：(

1

)患者出院诊断含癫痫或痫性发作，但查阅病历患者在此次住院期间无痫性发作史；(

2

)符合纳入标准但抗生素使用、痫性发作情况等数据严重缺失者；(

3

)已明确为其他非抗生素原因导致的痫性发作患者。最终纳入本研究的33例患者中，男性22例，女性11例，年龄16～80岁，≥60岁者23例(70%)，平均年龄63.4岁。本研究从纳入患者的基础疾病、抗癫痫药物(AED)的使用情况、住院期间使用的抗生素、抗生素使用方式、患者住院期间合用的其他药物、痫性发作情况、处理及预后等方面进行统计分析。

2 结果

2.1 临床基线资料

33例患者中有癫痫和(或)痫性发作史30例(91%)，慢性阻塞性肺病11例(33%)，哮喘1例(3%)，脑动脉供血不足或TIA 20例(61%)，腔隙性脑梗死或脑梗死4例(12%)，肾癌1例(3%)，肾功能不全10例(30%)，肝功能异常4例(12%)，糖尿病22例(66%)，冠心病9例(27%)，高血压20例(61%)。因有研究提出肝肾功能不全患者更可能被诱发痫性发作，故增加肝肾功能不全一项(查患者检验报告)，其中心脑血管疾病、呼吸系统疾病、糖尿病、肝肾功能不全及有癫痫病史的患者比例均较高。

2.2 AED使用情况

纳入患者用药指南中拥有A级或B级证据的药物。在本组入选的33例患者中，既往院外诊断癫痫的患者中有癫痫和(或)痫性发作病史者有30例，均有AED服用史，主要使用的AED为丙戊酸(VPA)，其次为左乙拉西坦(LEV)，使用卡马西平(CBZ)的患者仅1例。其中VPA 18例(60%)，LEV 15例(50%)，托吡酯2例(7%)，拉莫三嗪(LTG)1例(3%)，CBZ 1例(3%)。30例既往有癫痫和(或)痫性发作病史的患者中有24例仅在每次痫性发作时进行相应处理，平日未规律服用AED。

2.3 住院期间使用的抗生素种类

33例因各种感染情况而使用的抗生素中，青霉素、头孢类药物使用最多，达到21例(其对应的患者多因上呼吸道感染、支气管炎及肺炎等而使用，占到了青霉素、头孢类药物使用患者的76%)。其中青霉素类12例(分别为哌拉西林4例、阿莫西林2例、青霉素1例、哌拉西林舒巴坦5例)，头孢类9例(分别为头孢他啶2例、头孢呋辛2例、头孢哌酮2例、头孢哌酮钠舒巴坦钠3例)，使用方式以静脉输注为主。其次为FQ药物共8例，以左氧氟沙星使用率最高(4例)，其次为环丙沙星3例，诺氟沙星1例，所有使用方式均为静脉滴注。余为亚胺培南1例、美罗培南1例，磺胺类2例。

2.4 抗生素使用方式

临床上抗生素给予方式、给药速度与痫性发作相关，故本研究统计了各类抗生素药物的使用方法，其中静脉滴注者最多为31例，口服仅有5例，有3例患者同时使用了两种给药方法。

2.5 患者住院期间合用的其他药物

33例患者中合用其他药物最多的是各类降压药，其中Ca拮抗剂、ARBS类最多，分别有15例和8例。降糖药物(阿卡波糖、二甲双胍及胰岛素等)使用率也很高，其中二甲双胍最多为20例，其次为胰岛素12例，阿卡波糖11例，其它药物为磺脲类6例。茶碱类6例，非甾体类药物6例。

2.6 痫性发作情况

33例抗生素相关性癫痫患者中，大发作患者8例，表现为患者双目凝视或上翻，牙关紧闭，全身肌肉强直紧绷，四肢抽搐，或伴舌咬伤，或有大小便失禁，持续数分钟，发作1次或数次，同时伴有意识丧失，发作结束后不能回忆；局灶性发作者14例，表现为患者两眼凝视，身体局部抽搐，持续数秒或数十秒；余11例患者表现为非痉挛性痫性发作。

2.7 处理及预后

患者自首次使用抗生素到第1次痫性发作间隔时间从10 min到7 d不等，其中25例首次痫性发作集中于用药后24 h内，占所有病例的76%。所有患者在出现痫性发作后，医务人员均当即采取了措施，立即停用引起痫性发作的所有可疑药物，积极对症处理，给予防止患者舌咬伤、吸氧及静推地西泮等处理，并在痫性发作后给予苯妥英钠、VPA等AED治疗至少2 d(其中23例一直服用到出院当天)，部分已有AED服用史的患者在痫性发作后进行了AED种类、剂量的调整，至出院时患者均病情平稳。

3 讨论

随着耐药菌越来越多，临床上抗生素使用已经愈加广泛，痫性发作作为一种严重且不少见的副作用更是受到人们广泛关注。本研究纳入的抗生素相关性痫性发作患者所使用的抗生素中，β-内酰类及其相关药物使用最多，其中青霉素、头孢类达到总样本量的75%，其次为FQ，进一步印证了抗生素可诱发癫痫的相关理论。

有研究表明，抗生素类药物(尤其是FQ)所致癫痫的机制可能与其影响机体内GABA、NMDA受体从而影响了兴奋、抑制性氨基酸代谢有关,同时抗生素类药物也可通过细胞内氧化应激反应引起神经损害。临床上许多其他种类药物也有相应类似的机制，因此抗生素与某些药物合用时可能影响痫性发作的几率及发作程度，有研究表明茶碱类、非甾体类药物与抗生素(尤其是FQ)合用时癫痫发生率较高；有研究报道，在老年患者中，茶碱制剂与诺氟沙星或环丙沙星同时使用时癫痫样发作的概率>33%。本研究纳入的患者中茶碱类药物、非甾体类药物使用率均达到18%，也支持了茶碱类、非甾体类药物与抗生素合用可影响痫性发作的几率、痫性发作程度这一说法。这可能是由于抗生素可以影响细胞中的NADPH、细胞色素P450酶系统等，从而进一步影响了茶碱类药物在体内的代谢。

本研究33例抗生素相关性癫痫患者中年龄≥60岁者占70%，比例较高，原因可能为老年患者常伴有肝肾功能不全，肝脏代谢功能较差，肾清除率降低从而导致药物清除延迟，使血药浓度升高，同时老年人血浆蛋白含量低，血浆蛋白与药物结合力下降，药物进入中枢的量比较高。有研究显示在FQ所致痫性发作患者中，既往有脑动脉硬化、脑梗死、癫痫病史的患者比例较高，且在给药途径中，静脉给予的患者抗生素诱发痫性发作可能性较高。抗生素相关性癫痫患者中，非痉挛性痫性发作患者占据了很大比例。本组基础疾病按患病例数多少依次为糖尿病、脑动脉供血不足、高血压、肝肾功能不全、慢性阻塞性肺病及冠心病。本研究中抗生素药物的给药方法以静脉滴注者最多，口服患者较少。因此在使用抗生素治疗存在相关危险因素的患者中，应密切监测其血清药物浓度；口服药物安全性高于静脉给药。

由于抗生素使用逐渐多样化、复杂化，癫痫患者本身也存在区别性、复杂性，抗生素药物与癫痫和(或)痫性发作之间存在确定关联的证据(Ⅲ-Ⅳ类证据)非常少，FQ与癫痫可能并非因果关系，而是由其余多种因素(如老龄、肾功能不全及感染等)综合导致了痫性发作，这些新观点也需要进一步研究探讨。

总之，随着临床上抗生素的普遍使用，痫性发作作为一种严重的副作用，必须引起医师的重视，一旦发生应立即停药并对症处理。