刘倩倩 综述 尚利华 审校

肺癌位居全球恶性肿瘤相关死亡原因之首，其中非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)约占85%，大多数患者诊断时即为晚期，预后较差[1]。免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出现显著改善了晚期NSCLC患者预后，开启肺癌免疫治疗新篇章[2-3]。然而，ICIs在阻断T细胞负性调控信号，增强免疫系统抗肿瘤作用的同时，也可能引起正常免疫反应的过度激活，导致免疫系统耐受失衡，从而出现免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)[4]。既往有研究报道，irAEs与ICIs治疗NSCLC患者的临床疗效密切相关。本文对近年来有关文献进行总结梳理，论述免疫治疗中irAEs与疗效的具体关联。

1 irAEs类型与疗效的相关性

1.1 皮肤毒性

在ICIs所致的irAEs中，皮肤毒性最常见且易于发现，是目前相关性研究中的主要类型(表1)。一项纳入155例接受PD-1抑制剂单药治疗晚期NSCLC患者的单中心回顾性研究发现[5]，皮肤毒性与较高的客观缓解率(Objective response rate，ORR)和疾病控制率(Disease control rate，DCR)相关(ORR：57%vs.19%，P<0.001；DCR：94%vs.55%，P<0.001)。此外，多项回顾性研究结果表明[6-11]，皮肤毒性还与NSCLC患者无进展生存期(Progression-free survival，PFS)和总生存期(Overall survival，OS)的改善相关。除回顾性研究外，一项前瞻性研究也得出类似结论[12]。随着国产PD-1抑制剂—卡瑞利珠单抗获批用于晚期驱动基因阴性NSCLC一线治疗，反应性毛细血管增生症(Reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)作为一种独特的皮肤irAEs，也引起广泛关注。Camel研究[13]结果同样显示，RCCEP的发生与ORR的提高及PFS的延长显著相关(ORR：69.2%vs.28.3%，P<0.05；中位PFS：15.2个月vs.6.0个月，P<0.05)。

表1 NSCLC中皮肤irAEs与疗效相关性研究的部分汇总

由此可见，皮肤毒性作为irAEs的典型代表，可以作为判断NSCLC免疫治疗临床疗效的潜在指标。然而，皮肤毒性的类型众多，程度各异，未来仍需大样本的临床数据进一步验证其预测价值。

1.2 内分泌毒性

在NSCLC中，内分泌毒性的发生率仅次于皮肤毒性，也是目前研究的重点(表2)，其中甲状腺功能异常(Thyroid function abnormality，TFA)最常见。一项回顾性研究分析了来自KEYNOTE-001临床研究中48例晚期NSCLC患者的数据，发现TFA与OS的延长显著相关(40个月vs.14个月，HR=0.29，95%CI：0.09～0.94，P=0.04)[14]。在临床研究基础上，诸多研究于真实世界层面进一步明确了NSCLC免疫治疗中TFA与疗效的相关性[6，10，15-18]。一项汇总47项试验共19 115例患者的荟萃分析[19]，针对NSCLC患者的亚组分析显示，发生TFA患者的OS较长(HR=0.37，95%CI：0.24～0.57，P<0.001)，且研究间的异质性较低(I2=0，P=0.801)。随着研究的不断深入，尝试分析了不同类型TFA与ICIs疗效间的关联。一项回顾性研究发现[20]，无论是免疫相关性甲亢还是甲减，均与OS的改善相关。与皮肤毒性类似，绝大多数研究结果表明，内分泌毒性与NSCLC患者的生存获益相关，仅少数研究结果未能获得统计学上的差异[7，11，21-22]。这可能是因为大部分研究为回顾性，部分研究纳入患者数量较少且基线信息存在差异，从而影响分析结果。

表2 NSCLC中内分泌irAEs与疗效相关性研究的部分汇总

1.3 免疫相关性肺炎

相较其他恶性肿瘤，肺癌中免疫相关性肺炎(Checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP)的发生率明显升高，是导致相关死亡的主要原因之一。目前，CIP与疗效的关系尚不明确或存在争议。一些研究认为CIP可以预测疗效[10，23-25]。一项纳入203例接受Nivolumab或Pembrolizumab治疗的晚期NSCLC患者的回顾性研究显示[26]，CIP是PFS和OS的独立预测因素(PFS：HR=0.31，95%CI：0.18～0.56，P<0.01；OS：HR=0.31，95%CI：0.16～0.60，P<0.01)。另一些研究则认为CIP与疗效无关[16，27-29]。一项关于270例晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的多中心回顾性研究发现[18]，无论是否出现CIP，两组患者的PFS和OS差异均无统计学意义(中位PFS：2.66个月vs.2.96个月，P=0.68；中位OS：6.24个月vs.19.97个月，P=0.55)。因此，关于CIP对ICIs疗效的预测作用仍需进一步探索。

1.4 其他类型irAEs

在NSCLC中，除了上述常见irAEs类型与疗效相关外，其他类型irAEs也被提及。一项前瞻性研究发现[30]，发热与更长的PFS相关，而腹泻和转氨酶升高与之无关。此外，一些研究还发现胃肠道irAEs与较好的预后相关，而肝胆irAEs与之无关[6，10，28]。

综上所述，并非所有类型irAEs均与ICIs的疗效相关，发生皮肤毒性或内分泌毒性，往往预示着较好的疗效及预后，而其他类型irAEs与疗效的关系尚不明确。此外，由于irAEs类型众多，当前研究中并未充分探讨全部类型irAEs与疗效的关联，特别是免疫性肌炎、心肌炎、脑炎等严重类型irAEs。期待未来在扩大样本的前瞻性研究中更加深入地探讨。

2 irAEs数量与疗效的相关性

在NSCLC中，关于多个irAEs对ICIs疗效影响的研究较少。两项回顾性研究表明[6，10]，发生多个irAEs的患者可能具有更好的疗效，并且这种关联与irAEs的数量有关。一项多中心回顾性研究共纳入623例经ICIs治疗的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，结果显示发生多系统irAEs的患者与发生单系统或未发生irAE的患者相比，PFS和OS显著延长(中位PFS：10.9个月vs.5.1个月vs.2.8个月，P<0.001；中位OS：21.8个月vs.12.3个月vs.8.7个月，P=0.003)[28]。目前，关于irAEs数量与疗效间的相关性研究尚不足，而且多重irAEs的发生率较低，有必要开展更多的研究进一步证实。

3 irAEs分级与疗效的相关性

根据常见不良事件评价标准(Common terminology criteria adverse events，CTCAE)，irAEs按严重程度进行分级，1～2级为低级别，3～5级为高级别。近期一项多中心回顾性研究对70例接受免疫联合化疗治疗的晚期NSCLC患者的分析显示[11]，发生低级别irAEs患者的PFS和OS较未发生者明显延长(中位PFS：398天vs.189天，P=0.006；OS：未及vs.412天，P=0.021)。这一结论与既往的多项研究相一致[28-29，31]。高级别irAEs与疗效的相关性研究较少。一项涉及24项研究7 747例晚期NSCLC患者的荟萃分析显示[29]，高级别irAEs发生与PFS的获益相关而与OS无关(PFS：HR=0.76，95%CI：0.64～0.91，P=0.003；OS：HR=0.93，95%CI：0.74～1.16，P=0.531)。这可能是因为高级别irAEs发生率低，临床中需要中断或停止ICIs治疗，后续免疫治疗重启也很困难，目前相关研究较少，样本量也较小，不足以证实其与OS之间的关联。

4 irAEs发生时间与疗效的相关性

为了避免由于ICIs治疗疗程增加导致irAEs发生概率增加而产生的时间偏倚，多数研究采用了Landmark分析。但在不同的时间节点，结论似乎有所不同。多项研究结果显示[8，16，22，30]，ICIs治疗3个月内，irAEs与较好的疗效相关，时间越早关联性似乎越强。ICIs治疗3个月后，两者的关系尚存争议。部分研究认为[9，32]，3个月后irAEs发生仍与患者生存获益相关。然而，一项纳入91例接受ICIs单药治疗的转移性NSCLC患者的回顾性研究结果显示[16]，3个月后irAEs出现不再与OS的获益相关(Bonferroni法校正，P=1.00)。这些结果提示了不同时间发生的irAEs可能代表着不同的生物学事件，其与疗效的相关性存在差异，需要进一步研究来阐明irAEs和疗效的时间关系。

5 irAEs与疗效相关性的作用机制

irAEs和ICIs疗效相关性的作用机制尚未完全阐明，目前的研究主要集中在共同抗原，除此之外，肠道微生物群、细胞因子及基因组学特征也备受关注。抗原交叉反应是由于肿瘤组织和正常组织中存在共同抗原，活化的T细胞通过识别共同抗原而靶向两个器官，从而分别产生疗效和毒性。Berner等[12]发现了可能介导疗效和皮肤毒性的9种T细胞抗原，为共同抗原交叉提呈学说提供新证据。另外，有研究指出[33]，肠道微生物群参与肠道CD4+T和CD8+T细胞的编程并维持其有效功能，从而影响免疫应答和治疗相关毒性。进一步研究发现，与拟杆菌门相比，富含粪杆菌门和厚壁菌门肠道菌群的患者具有更长的PFS和OS，但免疫相关性结肠炎的发生风险也相应增加[34]。此外，细胞因子因其广泛的生物学功能而备受关注，既可以通过介导自身耐受性下降参与irAEs的病理生理过程，又可以通过增强细胞毒性T细胞的活化而参与ICIs的抗肿瘤过程[35]。最近，Milano等[36]从宿主基因组学的角度出发，发现共同预测ICIs疗效和毒性的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms，SNPs)，为ICIs疗效和irAEs相关性的分子生物学机制提出了新见解。

6 小结与展望

irAEs的特殊性使其与疗效的关系复杂化，成为肿瘤免疫治疗过程中面临的巨大挑战。类固醇激素是治疗免疫相关毒性的一线药物，短期小剂量给药并不会降低ICIs的疗效，但长期或大剂量的应用往往提示预后不佳。早期识别和恰当处理irAEs对于最大限度提高ICIs的治疗效益至关重要。因此，需进一步细化irAEs的诊断标准，积极寻找预测疗效和毒性的生物标志物，成立多学科诊疗协助组，开发以患者为中心的个体化治疗策略，以期在降低毒性的同时不影响免疫治疗的疗效。