●金剑

2020年6月，地舒单抗在我国获批上市。这是一种具有较广抗骨折谱的抗骨质疏松药物，为骨质疏松症治疗提供了一种新“武器”。本文根据《地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议》等文献，对患者比较关心的一些用药问题做个归纳整理，以供参考。

1.地舒单抗能抗骨质疏松有哪些证据

人体骨头总是处于一个不断重塑的过程中，破骨细胞吸收分解旧的骨头，成骨细胞修复生成新的骨头。正常生理情况下，骨吸收与骨形成在一个动态平衡中。然而，由于机体衰老或病理因素等原因，成骨与破骨的动态平衡常常被打破，导致过度的骨吸收，从而导致骨质疏松。

通常情况下，破骨细胞介导的骨吸收耗时远低于成骨细胞介导的骨形成，前者只需要几周时间，而后者则需要几个月，抑制破骨细胞的功能是预防骨丢失的关键。破骨细胞分化因子（RANKL）是破骨细胞分化及成熟的重要激活因子，通过结合RANK 受体，激活破骨细胞分化，促进骨吸收，如果RANKL过度表达，就会导致破骨细胞过度被激活而出现骨质疏松症。

地舒单抗是一种活性很强的RANKL 抑制剂，以高特异性和高亲和力与RANKL结合，阻止RANKL与其受体RANK 结合，从而抑制破骨细胞形成和活化，以此达到减少骨吸收的作用。

地舒单抗在国外应用已超过10年，积累了较丰富的临床证据。目前全世界已完成10 余项大型临床研究，其中规模最大的是FREEDOM 3年研究及其10年延长研究。FREEDOM 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，用于评价地舒单抗在绝经后骨质疏松症妇女中的疗效和安全性，该研究为地舒单抗的临床疗效和安全性提供了重要证据。

对纳入FREEDOM 3年研究的骨折高风险绝经后骨质疏松症女性（已存在多发或中重度椎体骨折，或年龄≥75 岁，或股骨颈骨密度T值≤-2.5）的分析显示: 与安慰剂组相比，地舒单抗治疗可显著降低既往椎体骨折的骨质疏松症女性的新发椎体骨折风险55%；显著降低年龄≥75 岁的骨质疏松症女性的髋部骨折风险62%；也可以显著降低基线股骨颈骨密度T 值≤-2.5 的女性髋部骨折风险47%。

FREEDOM 延长研究进一步评估了地舒单抗治疗骨质疏松患者10年的安全性和疗效：所有患者在整个研究过程中均未产生地舒单抗中和抗体；骨密度在地舒单抗持续治疗的10年内持续提升，研究中的安慰剂组在延长研究中切换到地舒单抗治疗后也得到了持续的骨密度提升。地舒单抗治疗10年将各类新发骨折风险维持在低水平。

2010年地舒单抗首次在欧盟上市。目前地舒单抗在欧盟和美国获批5 个方面适应证:治疗高骨折风险绝经后妇女骨质疏松症；治疗高骨折风险男性骨质疏松症，以增加骨量；治疗高骨折风险男性和女性糖皮质激素诱导的骨质疏松症；接受雄激素剥夺疗法的高骨折风险非转移性前列腺癌男性，以增加骨量；接受芳香化酶抑制剂疗法的高骨折风险乳腺癌女性，以增加骨量。

我国于2020年6月获批上市，主要适应证是骨折高风险的绝经后妇女，可显著降低她们椎体、非椎体和髋部骨折风险。

2．“骨折高风险的绝经后妇女”如何理解

“骨折高风险的绝经后妇女”，通常是指确诊骨质疏松，但不存在的“极高骨折风险”绝经后妇女。对于“极高骨折风险”的患者应采取更积极的治疗，而不仅仅是使用地舒单抗。

目前“极高骨折风险”定义为：确诊骨质疏松症且满足以下任何一项者：过去2年内发生过脆性骨折；接受抗骨质疏松药物治疗时发生脆性骨折；多发性脆性骨折；正在使用可导致骨骼损伤的药物（如长期接受糖皮质激素治疗）；高密度T 值极低的患者（如T 值＜－3.0）；高跌倒风险或有跌伤史；骨折风险评估或其他确认的算法估算为极高骨折风险（如骨折风险评估预测未来10年主要骨质疏松性骨折风险＞30%或髋部骨折风险＞4.5%）。

3.地舒单抗的使用方法、禁忌证、注意事项

地舒单抗通常不会在骨基质当中沉积，抑制骨转换的作用具有可逆性，一旦停药容易回到治疗前的水平，骨折的风险会继续回升。

使用方法：建议剂量60mg，每6个月在大腿、腹部或上臂经皮下注射1 次。如果遗漏一剂，应尽快补充注射。此后，应从末次注射之日起每6个月注射一次。

禁忌证：对活性成分或任何辅料成分过敏者禁用；低钙血症。

不良反应：最常见的不良反应包括肌肉骨骼疼痛和肢体疼痛；偶见蜂窝织炎病例；罕见低钙血症、超敏反应、颌骨坏死和非典型股骨骨折病例。

注意事项：保存于2℃～8℃冰箱内。一旦从冰箱取出，不能放置于25℃以上温度，且必须在30 天内使用。在开始治疗前，必须摄入足够的钙和维生素D，以防止发生低钙血症。推荐在每次给药前以及易于出现低钙血症的患者，于首次给药后2周内对其血钙水平进行临床监测。若患者在治疗期间出现低钙血症疑似症状，应测定血钙水平。

需要提醒的是：双膦酸盐与地舒单抗同为骨吸收抑制剂，不建议联合使用。

4.正在使用双膦酸盐可以转换成地舒单抗治疗吗？

目前，主流的骨改良药物——双膦酸盐是与骨盐紧密结合后，通过抑制甲羟戊酸途径引起破骨细胞的凋亡来减少骨吸收作用。虽然这两类药物都仅对骨有亲和性，但是严格来说，根据精准治疗的定义，地舒单抗有真正、明确的靶点，更符合骨靶向药物的定义。

正在使用双膦酸盐可以转换成地舒单抗治疗，特别是如下情况可考虑转换：肾功能不全；不能耐受双膦酸盐类的不良反应；对口服双膦酸盐依从性不佳；双膦酸盐治疗过程中发生新的脆性骨折。临床研究证据显示，既往使用过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠或唑来膦酸的患者转换成地舒单抗治疗后，各部位骨密度可进一步升高。

5.地舒单抗可以持续用多久？是否有药物假期？

地舒单抗不会在骨基质中沉积，其抑制骨转换的作用具有可逆性，停药后骨密度在1～2年内回落至治疗前水平，骨折风险升高，因此，地舒单抗的使用没有“药物假期”的概念。对于正在接受地舒单抗治疗的患者，不应随意停药。若因各种原因需要停用地舒单抗，建议转换至其他抗骨吸收药物治疗（如双膦酸盐）以减缓骨密度下降及骨折风险增加，并需密切监测BTM（骨转化生化标志物）及骨密度的变化。

通常建议使用地舒单抗治疗5～10年后应重新评估骨折风险，对于仍处于骨折高风险的患者，可继续地舒单抗治疗或换用其他抗骨质疏松药物。骨折低风险的患者可考虑转换成双膦酸盐继续治疗。