赵慧金 尔丽绵 李晓明 郑秀丽 张兰 高聪聪 李胜棉

胃癌是消化道恶性肿瘤中致死率较高的肿瘤之一，最新全球肿瘤流行病学统计数据显示，胃癌是世界上第五大最常见的恶性肿瘤，也是与恶性肿瘤相关的死亡的第四大主要原因[1]。据统计结果显示，2015 年中国胃癌发病率、死亡率在所有恶性肿瘤中均居第2位[2]。早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的定义为浸润深度至黏膜内或黏膜下层的胃上皮性恶性肿瘤，无论有无淋巴结转移[3]。胃癌的预后与肿瘤分期有关，EGC 的5 年总生存率超过90%[4]，而进展期胃癌的5年生存率约为25.0%，胃癌的早期诊断及治疗能极大提高患者的生存率。目前，内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）被认为是EGC 的标准治疗方法，但部分接受ESD 治疗的患者因胃癌黏膜下深层浸润，存在引起淋巴结转移的相关风险因素，而无法实现治愈性切除进而追加外科手术治疗，部分黏膜内癌或黏膜下浅层浸润癌患者因术前诊断为黏膜下深浸润癌而接受不必要的手术治疗。本研究探讨普通白光内镜（conventional white light endoscopy，CWLE）联合窄带成像放大内镜（magnifying endoscopy with narrow-band imaging，ME-NBI）下EGC 黏膜下深层浸润特征及高危因素，构建诊断模型，以提高术前预测EGC 浸润深度的能力，有助于更好地制定治疗方案。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性选取2018 年1 月至2020 年10 月河北医科大学第四医院行ESD 或手术治疗的EGC 患者，术前均行C-WLE 及ME-NBI 检查，术后经病理证实为EGC 的241 例患者中共有251 处病变。纳入标准：1）早期胃癌；2）术前均行C-WLE 及ME-NBI 检查；3）均行ESD 或手术治疗。排除标准：1）进展期胃癌；2）未行内镜检查，未行ME-NBI 检查；3）内镜图像质量差；4）胃镜及临床病理资料不完善；5）未行ESD 或外科手术治疗。本研究通过河北医科大学第四医院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 内镜检查 本研究241 例患者均进行了CWLE 及ME-NBI 检查，由经验丰富的内镜医师首先在C-WLE 下观察病灶特征，随后对可疑病变黏膜进行ME-NBI 检查，观察病灶特征，检查过程中留取图像。提取纳入患者的C-WLE 和ME-NBI 图像，由2名经验丰富的内镜医师（每位操作医师ME-NBI 检查量在500 例以上）对C-WLE、ME-NBI 图像进行单独阅片，评估每个病例的C-WLE 及ME-NBI 下内镜特征，如2 位医师判读有异议时，对差异进行审查和讨论，直到最终达成共识。

1.2.2 资料收集 回顾性收集患者的临床病理资料，包括性别、年龄、C-WLE 下病变特征（部位、大体分型、黏膜皱襞变化、病变颜色、表面粗糙、易出血、边缘隆起、溃疡、白苔）、ME-NBI 下特征表现（边界清楚、微血管结构缺失、微腺管结构缺失、表面结构模糊、无血管区、扩张血管）、术后病理（组织病理类型、分化程度、浸润深度、切缘及脉管情况、病变大小、胃黏膜萎缩或肠化）等。

病灶部位分为胃上1/3、胃中1/3、胃下1/3。内镜下形态分型根据巴黎分类标准[5]：隆起型（0-Ⅰp/Ⅰs、0-Ⅱa、0-Ⅱa＋Ⅱc），平坦型（0-Ⅱb）和凹陷型（0-Ⅱc，0-Ⅱc+Ⅱa，Ⅲ）。黏膜皱襞变化为黏膜皱襞存在突然中断或聚合。无血管区为ME-NBI 视野下观察不到血管结构，扩张血管为观察到相对孤立的直径为周围异常血管直径3 倍及以上的肿瘤血管。

病理分型标准采用维也纳修订标准[6]：高级别上皮内瘤变及进一步发展的病变定义为肿瘤性病变。EGC 根据其浸润深度分为3 类[3]：1）黏膜内癌（mucosal，M），肿瘤局限于黏膜层；2）黏膜下浅层（submucosal 1，SM1）浸润癌，肿瘤浸润黏膜肌层下500 μm 以内；3）黏膜下深层（submucosal 2，SM2）浸润癌，肿瘤浸润黏膜肌层下500 μm 或以上。因黏膜内癌和黏膜下浅层浸润癌治疗方式相似[7]，故将黏膜内癌和SM1 浸润癌分类为M/SM1。病理分型分析：将胃癌按Nakamura分类分为分化型（中-高分化的管状腺癌或乳头状腺癌）和未分化型（低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌）[8]。

1.3 统计学分析

采用 SPSS 26.0 软件进行统计学分析，计数资料用例数及百分率（%）描述，单因素分析采用χ2检验，对有意义的变量进一步进行多因素Logistic 回归分析，根据受试者工作特征（ROC）曲线分析诊断效能。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征

241 例EGC 患者中男性192 例（79.67%），女性49 例（20.33% ），年龄为32～83 岁，平均年龄为62.13 岁。251 处病灶病理最大径范围0.2～7cm，平均最大径1.56 cm。根据术后病理结果，223 例为黏膜内癌或黏膜下浅层浸润癌（88.84%），28 例为黏膜下深层浸润癌（12.56%）。7 例为未分化癌（2.79%），其余为分化型腺癌（97.21%）。病变以单发为主，占96.02%（241/251）。217 处病灶行ESD 治疗，其中9例因术后病理未达到治愈性切除而追加外科手术治疗，治愈率为95.85%，34 处病灶经术前评估为胃癌黏膜下深层浸润后直接手术治疗，术后病理15 处为黏膜内癌或黏膜下浅层浸润癌（44.12%），19 处为黏膜下深层浸润癌（55.88%）。

2.2 EGC 黏膜下深层浸润的危险因素

单因素分析表明黏膜皱襞变化、易出血、溃疡、边缘隆起、无血管区、扩张血管、微血管结构缺失、表面结构模糊是EGC 黏膜下深层浸润的危险因素，见表1。

表1 早期胃癌251 处病灶黏膜下深层浸润危险因素单因素分析 例

表1 早期胃癌251 处病灶黏膜下深层浸润危险因素单因素分析 （续表1）

2.3 EGC 黏膜下深层浸润的多因素Logistic 回归分析

将单因素分析有意义的结果：黏膜皱襞变化、易出血、溃疡、边缘隆起、无血管区、扩张血管、微血管结构缺失、表面结构模糊，进一步行多因素Logistic 回归分析表明：溃疡（OR=5.696，95%CI：1.656～19.590；P=0.006 ），边 缘 隆 起（OR=5.363，95%CI：1.469～19.573；P=0.011），无血管区（OR=8.990，95%CI：2.522～32.042；P=0.001，图1），扩张血管（OR=8.435，95%CI：3.323～21.408；P＜0.01，图2）为早期胃癌黏膜下深层浸润的独立危险因素。见表2。

图1 EGC ME-NBI 下所见无血管区

图2 EGC ME-NBI 下所见扩张血管

2.4 EGC 黏膜下深浸润独立危险因素的诊断效能

对各独立危险因素按其在多因素回归模型中的矫正后回归系数（β）（表2）比重进行赋分构建浸润深度的预测模型，溃疡、边缘隆起、无血管区、扩张血管分别为4 分、4 分、5 分、5 分，浸润深度的分值为0～18 分，进一步绘制ROC 曲线，AUC 为0.802（P＜ 0.001，95%CI：0.726～0.877，图3），根据Youden 指数（表3）预测EGC 黏膜下深浸润最佳临界点为8 分，诊断敏感度为71.4%，特异度为85.6%，一致率为82.5%。

图3 EGC 黏膜下深层浸润预测模型的诊断效能

表2 EGC 黏膜下深浸润的多因素Logistic 回归分析

表3 预测EGC 黏膜下深层浸润评分系统Youden 指数

3 讨论

EGC 黏膜内和黏膜下浅层浸润（M/SM1）是内镜下切除的目标，其淋巴结转移风险可忽略不计，可达到内镜下治愈性切除；而黏膜下深层浸润癌的淋巴结转移率明显增加，难以达到内镜下治愈性切除，需追加外科手术治疗。既往大多把ECG 分为黏膜内癌和黏膜下层癌，本研究把黏膜内癌和黏膜下浅层浸润癌分为M/SM1 组，把黏膜下深层浸润癌分为SM2 组，此分组更有利于治疗方式的准确选择。

目前C-WLE 评估ECG 浸润深度的检查标准尚未达成共识，Choi 等[9]回顾性研究2 105 例EGC 患者，将表面不规则、边缘明显隆起、皱襞突然融合或中断作为黏膜下层癌，内镜分期的总准确率为78%。EGC 黏膜下深层浸润的内镜特征研究较少，本研究表明黏膜皱襞变化、易出血、边缘隆起、溃疡与EGC 黏膜下深层浸润相关，其中边缘隆起、溃疡为EGC 黏膜下深层浸润的独立危险因素。超声内镜（EUS）是评估早期胃癌浸润深度的主要技术手段，既往研究显示不同中心对EUS 评估EGC 浸润深度的准确率介于41.4%～84.6%，差异较大[10-11]。一项Meta 分析显示EUS 诊断对EGC 浸润深度的判断并不十分准确[12]，其诊断黏膜下癌的敏感度及特异度分别为62%、78%，诊断M-SM1 癌的敏感度和特异度分别为90%、67%。原因可能与EUS 检查时是否合并溃疡、病变位于胃上1/3、病变较大、未分化型胃癌、操作者的经验水平等影响因素相关。有学者进行了早期胃癌黏膜下层浸润的ME-NBI 内镜特征研究，但EGC 黏膜下深层浸润的ME-NBI 内镜特征研究较少。Kobara 等[13]通过ME-NBI 下3 种典型的表现：表面结构缺失、血管不规则、扩张血管，对EGC 黏膜下层浸润进行预测，发现对于凹陷型病变，上述表现判断为SM2 浸润的准确率高于E-WLE，但对于隆起型病变准确性无显著差异。Li 等[14]等发现表面结构缺失、微血管稀疏或存在无血管区是未分化腺癌或分化型癌黏膜下浸润的良好指标，预测分化型腺癌浸润深度的准确率为95%（37/39），总准确率为78.9%。本研究中分化型病例占97.21%，表面结构缺失是EGC 黏膜下深层浸润的危险因素，无血管区是独立危险因素，结果与前者一致。Yagi 等[15]的一项前瞻性研究发现黏膜结构模糊和网状结构不规则为胃分化腺癌黏膜下浸润的独立预测因子，本研究发现微血管结构缺失、表面结构模糊与EGC 黏膜下深层浸润相关，但并不是独立预测因子。本研究结果与既往部分研究结果之间存在一些偏差，考虑与以下因素有关：术前胃内祛泡祛黏液准备是否充分、图像的清晰度、病变部位的炎症、幽门螺杆菌感染以及内镜医生的操作水平等因素均可影响诊断结果的准确。

本研究回顾性分析EGC 在C-WLE 联合MENBI 下的内镜特征，建立黏膜下深浸润预测模型，希望提高术前诊断EGC 浸润深度的准确性。既往已有术前预测EGC 浸润深度模型的研究，Abe 等[16]建立了C-WLE 下预测EGC 浸润深度的评分模型，黏膜下深层浸润的独立危险因素包括边缘隆起、肿瘤＞30 mm、明显发红、表面不整，分别赋分为2 分、2 分、1 分、1 分。当以≥3 分作为诊断黏膜下深层浸润标准时，该模型诊断的敏感度、特异度最高分别为45.9%、93.7%。该评分特异度较高，但敏感度太低，很多黏膜下层浸润的病灶得不到准确判断，可能是因为黏膜下浅层浸润时不至于引起病灶大体特点的改变，以至于判断过浅。Cheng 等[17]建立了C-WLE 与EUS 联合检查预测EGC 的评分模型，将病灶明显发红、黏膜皱襞突然截断、病灶位于胃体上1/3 及EUS 考虑深层浸润4 项黏膜下深层浸润的独立危险因素联合，建模组的AUC 为0.865。朱敏等[18]根据独立危险因素（病灶位于胃上1/3、病灶位于胃中1/3、病灶长径＞2 cm、存在扩张血管）构建了C-WLE 联合ME-NBI 预测EGC 黏膜下层浸润的模型，建模组的AUC 为0.884。目前尚缺乏联合C-WLE 和ME-NBI 预测早期胃癌黏膜下深层浸润的研究，黏膜下浅层浸润与黏膜下深层浸润在治疗方式及淋巴结转移率上有差别。本研究中独立危险因素有溃疡、边缘隆起、无血管区、扩张血管为早期胃癌黏膜下深层浸润的独立危险因素，将4个独立危险因子分别赋分为4 分、4 分、5 分、5 分，AUC 为0.802，预测早期胃癌黏膜下深浸润最佳临界点为8 分，诊断敏感度为71.4%，特异度为85.6%，准确率为82.5%。当评分＜8 分时可认为病灶不存在黏膜下深层浸润，可考虑行内镜下治疗，避免不必要的手术治疗。本研究评分系统简单易行，且诊断的敏感度、特异度、准确率均较高。

本研究存在不足之处：单中心研究，样本量相对较少，为回顾性研究；通过静态的储存的内镜图片观察得出内镜特征，为非实时的内镜下观察，且内镜医师诊断水平存在个体差异，导致结果未能达到统一标准，因此给本研究结果带来差异性。另外，由于外科手术后病理诊断与内镜切除有差异，这部分病例可能会造成结果偏倚。由于本研究病例样本量较少，黏膜下深层浸润早期胃癌病例仅有28 例，因此只建立了评价模型，有待于进一步验证。

综上所述，C-WLE 联合ME-NBI 检查下黏膜皱襞变化、易出血、溃疡、边缘隆起、无血管区、扩张血管、微血管结构缺失、表面结构模糊是EGC 黏膜下深层浸润的危险因素；溃疡、边缘隆起、无血管区、扩张血管为EGC 黏膜下深层浸润的独立危险因素。据此构建预测EGC 浸润深度的模型，有助于更准确筛选出EGC 黏膜层及黏膜下浅层浸润的病例，避免不必要的手术治疗，为EGC 患者提供最佳治疗策略。