吴星霓， 唐少珊， 李 想， 李梓楠

中国医科大学附属盛京医院 超声科， 沈阳 110004

肝癌是目前全球第六位常见恶性肿瘤及第三位肿瘤致死病因，严重威胁人类的生命与健康[1]。肝癌包括HCC、肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)、 混合肝细胞癌胆管细胞癌(combined hepatocellular cholangiocarcinoma ,CHC)、肝转移癌等和其他少见病理类型恶性肿瘤[2]。早期HCC是肝移植的适应证之一，而ICC、CHC和肝转移癌因预后不良而成为肝移植的禁忌证[3]。此外，非HCC肝恶性肿瘤，尤其是ICC，恶性程度高，转移倾向大，其5年生存率低于HCC[4]。因此，HCC和非HCC肝恶性肿瘤的鉴别在肝癌诊疗中占据重要地位。

超声造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)是通过静脉注射微泡造影剂，动态实时显示肿瘤灌注情况，帮助判定肿瘤性质[5]。CEUS肝脏影像报告与数据系统(liver imaging reporting and data system，LI-RADS)是对有HCC危险因素患者CEUS检查的技术、解释、报告和数据收集的标准化系统,由美国放射学院于2016年首次发布，2017年修订[6]。CEUS LI-RADS对HCC高风险人群的肝脏结节进行分类：LR-1～ LR-5类，HCC的可能性逐渐递增，而LR-M类表示明确或可能的非HCC恶性结节。LR-M类可以帮助CEUS LI-RADS保持诊断HCC的特异度以及对恶性肿瘤检测的敏感度[7]。

1 肝内胆管细胞癌(ICC)

在分析CEUS LI-RADS诊断价值的研究[8-11]中，几乎所有的ICC病灶都被归为LR-M类。根据CEUS LI-RADS将符合任一M类标准，即(1)动脉相周围环状高增强(Rim arterial phase enhancement，Rim APHE)；(2)早期(<60 s)廓清；(3)显著廓清(2 min内)[12]的病变诊断为ICC，符合LR-5类标准的病变诊断为HCC，以此鉴别ICC和HCC，敏感度可达93.6%～97.25%[13-15]。LR-M类标准不仅可以用于有危险因素的人群，同样适用于无危险因素的人群；LR-M类鉴别HCC和ICC的受试者工作特征曲线下面积(AUC)大、敏感度和准确度高，但特异度中等[13]。Chen等[14-15]先后提出了基于多特征的CEUS预测模型和M评分来提升诊断的特异度，其中ICC的特征在M 类标准基础上增加了肿瘤生长模式和血管侵袭模式两种特征，结果显示预测模型和M评分在识别ICC方面优于CEUS LR-M类，但该结果仍需进一步的验证。

LR-M类中的HCC比例较高，可达55.7%～72.7%[11, 16-18]，是造成LR-M类特异度低的主要因素。ICC的平均廓清时间明显早于HCC的平均廓清时间[19]，因此，为了减少LR-M类中HCC的占比，一些学者尝试对早期廓清的时间进行调整：不论是将时间调整为45 s[13]还是40 s[18]，诊断的特异度都明显升高，同时敏感度几乎不变，HCC误诊为ICC的数量明显减少。此外，有学者[11]指出：LR-M类结节中动脉相表现为高增强(非Rim APHE或血管瘤样强化)，早期廓清但5 min之前没有观察到“黑洞样”的减退模式有很大可能是HCC，将此类结节归为LR-5类，减少LR-M类中HCC的病例数，LR-M类的特异度由88%升至96%，阳性预测值由36%升至58%，而敏感度并没有显著下降。LR-M类标准中的Rim APHE是诊断ICC的一个关键性特征[20]，但该特征仅在42.6%～68.5%[13-15, 20]的ICC中观察到。与单独用Rim APHE这一影像学特征诊断ICC相比，如果将Rim APHE与CA19-9相结合，可将诊断ICC的AUC和敏感度分别由0.70、70.4%，提高到0.82和100%，特异度由68.8%下降到63.9%[20]。由此可见，如何进一步改进CEUS LI-RADS中M类分类标准及结合实验室检查指标，从而进一步提高其诊断特异度，是未来需要研究的课题。

2 混合肝细胞癌胆管细胞癌(CHC)

CHC在病理上同时兼有HCC和ICC的成分，其影像学表现可同时具有ICC和HCC的特征[21]，这使得CHC与HCC或ICC的鉴别较为困难。CHC的CEUS可表现为类似ICC或HCC的增强模式[22]，但有研究[21]显示大部分(约占74.3%)的CHC被归为LR-M类。影像学特征难以鉴别时，结合血清肿瘤标志物如CA19-9、AFP的检查结果可进一步提高诊断准确率[22-23]，当肿瘤标志物结果和CEUS的影像学特征不一致时，即AFP升高但CEUS为ICC增强模式或CA19-9升高而CEUS为HCC增强模式时CHC出现的概率增加[22]。有学者[21]提出了诊断CHC的3项标准：(1) LR-5或LR-M伴AFP、CA19-9升高；(2) LR-M伴AFP升高，CA19-9正常；(3)LR-5伴CA19-9升高，AFP正常。这一诊断标准在鉴别CHC与HCC、ICC的敏感度为40.0%，特异度为89.9%，阳性预测值为58.3%，阴性预测值为80.9%，准确度76.9%，AUC为0.649。将LR-5、LR-M诊断标准和血清肿瘤标志物相结合，对诊断CHC的特异度高，但敏感度低，CHC与HCC、ICC的鉴别仍具挑战性。

3 肝转移癌

肝转移癌的准确评估对其他部位原发恶性肿瘤的治疗计划具有重要意义，CEUS明显提升了超声对肝脏转移灶的检出率[24]。与HCC相比，Rim APHE、动脉相晚期或门静脉相早期快速廓清(廓清时间为41.1±23.4 s)[25]、延迟相中央无增强区是肝转移癌的特征性CEUS表现[26-27]。这些特征绝大多数符合LR-M分类标准，故肝转移癌被归类为LR-M类[11]。目前利用CEUS LR-M类对肝转移癌进行诊断的报道较少，未来需进一步大样本的评估研究。

4 肝脏其他原发恶性肿瘤

肝脏其他原发恶性肿瘤如肝腺鳞癌、肝脏未分化肉瘤、肝脏原发神经内分泌癌等在研究[8,11]中被归为LR-M类，但因发病率较低，用LR-M类评估肝脏其他原发恶性肿瘤有待进一步研究。

5 LR-M类病变中的良性病灶

根据LR-M标准，有很少一部分良性病灶主要是感染性病变被归类为LR-M类[9-11,28]，病理类型包括：肝炎性假瘤，寄生虫感染病灶，肝脓肿及一些不典型的血管瘤等。肝炎性假瘤CEUS在动脉相呈高增强，在动脉相晚期或门静脉相早期呈离心性减退，有助于进一步鉴别[29]。感染性病变有时表现为发热、寒战，实验室检查以白细胞及中性粒细胞升高最为明显[30]，这些临床症状有助于鉴别诊断。肝脓肿在尚未形成脓腔时CEUS可表现为“快进快出”的增强模式, 但可以观察到动脉相正常走行血管伸入病灶；脓肿形成后可表现为动脉相周边环状增强，中央无增强区为液化、坏死的脓腔，门静脉相及延迟相逐渐减退呈低增强[31]。

6 CEUS LI-RADS与CT/MRI LI-RADS

CEUS在扫查时受切面限制，多个病灶不能同时进行扫查，因此目前不适用于HCC的分期，而CT/MRI对HCC的诊断和分期均适用。CEUS可以提供更准确的APHE和廓清的评估，对CT/MRI上的可疑结节进行CEUS检查能够进一步判断结节的性质[32]。关于比较CEUS LR-M类与CT/MRI LR-M类对有危险因素的非HCC恶性肿瘤的诊断价值，目前研究结果显示略有争议：有研究[8]认为两者的诊断价值相似；也有研究[33]结果显示CEUS LR-M类对非HCC恶性肿瘤的阳性预测值较低(33.9%)，故CT/MRI LR-M类的诊断性能要优于CEUS LR-M类。近期的一项Meta分析[34]指出：CEUS LR-M类的总体诊断准确度高于CT/MRI LR-M类，但差异无统计学意义。与CT/MRI相比，CEUS LI-RADS可用于HCC和非HCC恶性肿瘤的定性，不会增加将非HCC肝恶性肿瘤误诊为HCC的风险。CEUS造影剂的物理化学性质、图像获取方式以及对肝结节的分类标准不同，可为CT/MRI补充更多图像信息。

与CT/MRI LI-RADS相比，CEUS LI-RADS在全球范围内的应用时间较短，评估CEUS LI-RADS诊断性能的研究有限。在未来，随着指南的修订及研究的增多，CEUS LI-RADS的评估及其与CT/MRI LI-RADS的比较会有更多数据的支持。

7 利用Sonazoid®的改良CEUS LI-RADS

在2017版CEUS LI-RADS中，明确指出了指南应用纯血池造影剂(如：Lumason®/SonoVue®)，造影剂只停留在血管内，因此任何CEUS中的增强都是病灶内血管的强化[6]。而Sonazoid®是由全氟丁烷气体包被氢化卵磷脂酰丝氨酸钠组成的微泡，是组合血池和Kupffer细胞的显像剂，可被网状内皮细胞吞噬，导致其在肝脏特异的延迟相表现不同[35]。Sugimoto等[36]开发了适用于Sonazoid®的改良CEUS LI-RADS，改良后的M类的标准为：Rim APHE，或非血管瘤样强化；早期廓清(<60 s)；Kupffer相(≥10 min)病灶呈无增强(显示低回声)，研究中LR-M类HCC的占比为27.3%，非HCC恶性肿瘤的阳性预测值可达100%，Sonazoid®未来能否被加入到CEUS LI-RADS中仍需要大样本的研究数据支持，改良CEUS LI-RADS的应用价值也应经独立样本进行检验。

8 展望

应用LI-RADS中的LR-M分类标准可以帮助HCC和非HCC恶性肿瘤鉴别，其敏感度高，但特异度中等，同时LR-M类病变中良性病灶的存在使LR-M类的诊断能力受到挑战。相信随着CEUS LI-RADS进一步改进和完善，LR-M类诊断特异度会进一步的提升，使CEUS在肝脏局灶性病变的诊断中占据更重要的地位。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：吴星霓负责选题，收集分析资料，撰写文章；李想、李梓楠参与选题，收集资料；唐少珊指导撰写文章，提供修改意见并最终定稿。