胡杨妃 方伟伟 黄友泽

肺动脉高压以肺动脉压力升高为主要病理表现，影响患者呼吸功能，导致运动耐量减退，甚至增加右心衰竭风险，极大影响患者的生存质量[1]。相关研究报道，肺动脉高压导致的右心衰竭患者以射血分数保留型为主[2]。因此，早期预测肺动脉高压患者射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），对及时制定有效防治对策有重要意义。心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin，cTnI）存在于心肌细胞中，是目前用于评估心肌损伤的主要指标之一[3]。内皮素-1（endothelin，ET-1）是由内皮细胞和心肌细胞分泌的血管收缩物质，与慢性心衰病理机制有紧密关系[4]。缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducing factor，HIF-1α）作为一种蛋白调节因子，在组织缺氧时合成释放。相关研究指出，外周血HIF-1α 水平表达升高与急性心肌损伤有关[5]。本研究探讨cTnI、ET-1 联合HIF-1α 对HFpEF 的预测价值，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择温州市中医院2018 年3 月至2020年2 月收治的肺动脉高压患者103 例，男58 例，女45 例，年龄26～79（42.08±8.16）岁；肺动脉收缩压（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）36 ～97（62.79±11.54）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；慢性阻塞性肺疾病引发肺动脉高压者47 例，左心室疾病（左心室舒张功能障碍）相关肺动脉高压者26 例，间质性肺疾病引发肺动脉高压者15 例，门脉高压相关性肺动脉高压8 例，慢性血栓栓塞性肺动脉高压7例；吸烟38 例。根据随访12 个月期间是否并发HFpEF，将患者分为观察组（26 例）和对照组（77例）。纳入标准：均符合肺动脉高压诊断标准[6-7]。HFpEF诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[8]：（1）超声左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＞50%；（2）具有呼吸困难、局部水肿、颈静脉怒张明显及肺部听诊可见湿啰音等心力衰竭典型症状及体征；（3）左心室肥厚或（和）左心房扩大；（4）心脏舒张功能异常。排除标准：心肌梗死、心肌病等其他心脏疾病；肺部恶性肿瘤；呼吸系统疾病；精神心理障碍，如精神分裂症、抑郁症等。本研究经医院医学伦理委员会批准（批准文号：WZY2022-LW-005-01），患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 收集两组患者的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、肺动脉高压病因（包括慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、慢性血栓栓塞、门静脉高压、左心功能障碍等）、肺动脉高压严重程度等。

1.2.2 PASP 检测 采用美国GE vivi e 9 的彩色多普勒超声心动图仪，三尖瓣反流法检测PASP。在无流出道梗阻和肺动脉狭窄时，PASP 等于右心室收缩压。利用Bernoulli 方程与右心房压结合，计算PASP。右心房压力是根据下腔静脉内径和吸气末塌进行评估。肺动脉高压被定义为PASP＞35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。肺动脉高压严重程度判定为：肺动脉平均压35～＜50 mmHg 为轻度，50～70 mmHg为中度，＞70 mmHg 为重度。

1.2.3 血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平检测 两组患者于入院24 h 内未治疗前，抽取空腹肘静脉血4 mL，离心并分离血清，使用德国罗氏cobas e 411 电化学发光全自动免疫分析仪检测血清cTnI 水平，使用酶联免疫吸附实验检测血清ET-1、HIF-1α 水平。

1.2.4 LVEF 测定 采用美国GE vivi e 9 彩色多普勒超声心动图仪，于患者胸骨旁长轴面分别测量左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）、左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESd），计算LVEF。

1.2.5 随访 患者自出院后，门诊复查每月随访1次。统计肺动脉高压严重程度、血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平及LVEF。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组肺动脉高压严重程度比较差异有统计学意义（P＜0.05），其他指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平比较观察组血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平对比

2.3 影响HFpEF 的危险因素分析 将上述结果分析中P＜0.1 的因素，包括肺动脉高压严重程度（轻度=0，中度=1，重度=2）、cTnI、ET-1、HIF-1α 作为自变量，HFpEF 作为因变量（发生=1，未发生=0），纳入单因素及多因素Cox 比例风险回归分析，结果显示肺动脉高压严重程度及血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平升高均是HFpEF 的危险因素（均P＜0.05），见表3。多因素Cox 比例风险回归分析结果显示，肺动脉高压严重程度及血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平升高仍均是HFpEF 的危险因素（均P＜0.05），见表4。

表3 影响HFpEF 的单因素Cox 回归分析

表4 影响HFpEF 的多因素Cox 回归分析

2.4 血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平对HFpEF 的预测效能 根据ROC 曲线，血清cTnI、ET-1、HIF-1α联合预测HFpEF 的特异度和AUC 均高于各指标单项预测（均P＜0.05），联合预测的灵敏度与各指标单独预测比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见图1 及表5。

表5 各血清指标单项及联合对HFpEF 预测效能

图1 血清cTnI、ET-1、HIF-1α 预测肺动脉高压并发HFpEF 的ROC 曲线

3 讨论

肺动脉高压在临床上较常见，多由慢性阻塞性肺疾病、肺炎、缺氧、血栓栓塞、左心疾病等各类心肺疾病引起，亦可出现病因不明的特发性肺动脉高压[8]。肺动脉高压患者的肺血管阻力增高促使右心室后负荷增加，右心循环难以通过肺毛细血管网流至左心，引起右心容量超负荷或水钠潴留，若不及时控制，可进一步引发右心衰竭，增加患者死亡风险。本研究中103 例患者中HFpEF 26 例，说明肺动脉高压患者发生HFpEF 的概率较大。因此，早期有效预测心衰情况极为重要。

已有相关研究表明，血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平与心肌损害关系密切[9-11]。本研究结果发现，并发HFpEF 者血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平均较未并发者高，且多因素Cox 比例风险回归分析显示3项指标均是HFpEF 的危险因素，提示血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平变化与HFpEF 密切相关。肺动脉压持续升高，可增加右心室后负荷压力，增大心室耗氧量，进而可导致心肌细胞缺氧，引发心肌损伤，随之释放cTnI，血清cTnI 水平上升[12]。相关研究报道，cTnI 在HFpEF 中有诊断价值，其与N 末端脑钠肽前体（N-termina pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）联合监测可提高诊断的特异度，增加对HFpEF 的诊断价值[13]。ET-1 属于血管收缩因子，在肺血管内皮细胞中仍有表达，肺动脉高压导致内皮细胞损害，内皮功能障碍，导致ET-1 过度合成[14]。相关研究指出，在慢性阻塞性肺疾病并发不同程度肺动脉高压患者中，血清ET-1 表达均异常升高[15]。肺动脉高压能够降低肺组织顺应性，导致右心扩大，这将引发限制性通气功能障碍，从而导致组织缺氧，HIF-1α 表达上调；还能够导致肺循环阻力升高，肺部血流灌注减少，流经肺组织的红细胞减少，造成肺组织缺氧，HIF-1α 表达升高[16]。另有研究数据表明，慢性肺并发肺动脉高压患者，血清HIF-1α 表达异常高于单纯慢性阻塞性肺疾病患者[17]。进一步说明，血清HIF-1α 在肺动脉高压中表达上调。综合上述研究发现，肺动脉持续高压能够加重右心房和右心室负荷，增加心室壁张力，导致心输出量减少，增加心衰风险。而cTnI、ET-1、HIF-1α 表达异常升高提示肺动脉压力升高，进一步影响患者心功能，增加心衰风险。本研究结果发现，随着cTnI、ET-1、HIF-1α 表达上调，导致肺动脉高压病情加重，从而增加心衰的风险[18]。

本研究结果还发现，血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平均对HFpEF 具有一定的预测价值，三者联合预测的特异度与AUC 更高，且联合预测时的灵敏度并未明显削弱，提示血清cTnI、ET-1、HIF-1α 联合预测肺动脉高压并发HFpEF 更具临床应用价值。血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平均与心肌损伤密切相关，其中cTnI 在心肌损害早期即可升高，与心肌损伤程度正相关，对心肌损伤具有较好的指示作用[19]。研究指出，cTnI 水平对老年急性HFpEF 患者病情严重程度与预后密切相关[20]。此外ET-1 可促使心肌收缩力增强，增大心肌耗氧量，诱导心肌细胞、成纤维细胞肥大与增殖，引发心肌损伤，导致心衰[21]；HIF-1α表达上调是对心肌缺氧的一种应答，HIF-1α 不仅参与ET-1 等多细胞因子的合成，同时参与炎症反应，介导上述机制参与心肌损害，从而导致心衰[22]。所以检测血清cTnI、ET-1、HIF-1α 能够有效预测HFpEF 风险。