李小妞 赵心珠 许悦悦 王凯 吕聪敏 李莉

高血压和糖尿病是严重心血管疾病的危险因素，两者同时存在可增加心血管事件发生的风险。既往研究表明[1]，心率升高与心血管病发病率和死亡率增加有关，高静息心率（Resting heart rate，RHR）与临床事件的发生有关，包括心衰、心衰住院、心肌梗死、心血管死亡和全因死亡率增高。也有研究表明[2]，夜间高心率与心血管事件增加或非心血管疾病死亡率增高有关，而且在预测心血管事件上优于RHR，尤其是夜间睡眠期间的心率受饮食、环境因素和心理活动的影响较小，故而更能准确地反映心脏自主神经功能。目前国内外关于原发性高血压（Essential hypertension，EH）合并2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）老年患者24小时最小心率（Minimum heart rate，MHR）的研究较少，本研究以EH合并T2DM老年患者为研究对象，探讨24h MHR的影响因素，以为临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取2019年8月～2021年8月于我院就诊的EH合并T2DM的156例老年患者为研究对象，年龄60～89岁，平均（65.02±10.29）岁，根据24h MHR值将156例患者分为4组：A组39例（24h MHR＜43次/min）、B组40例（24h MHR 43～50次/min）、C组39例（24h MHR 51～58次/min）和D组38例（24h MHR＞58次/min）。纳入标准：同时患有EH和T2DM，且符合指南的诊断标准[3，4]者；均行24h动态心电监测和24h动态血压监测（ABPM）者。排除标准：继发性高血压、服用β受体阻滞剂、呼吸睡眠暂停综合征、中度贫血（血红蛋白＜90g/L）、内分泌疾病（1型糖尿病、甲状腺疾病等）、心律失常（病态窦房结综合征、窦房阻滞、房室传导阻滞、心房颤动等）、近1周发生低血糖、应用部分降糖药物（GLP-1、SGLT-2等）、白大衣性高血压、焦虑和/或抑郁症等神经心理障碍疾病、临床资料不完整者。本研究经过郑州大学第二附属医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 入组患者均进行12导联动态心电和24h ABPM监测[5]，24h监测期间受试者正常生活、精神放松。所有患者于清晨空腹采集静脉血，采用生化分析仪检测糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）水平。采用线性分析法分析相关指标，包括：SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50、TP、LF和HF，可通过动态心电图记录仪获得。采用非线性分析法在洛伦兹散点图中进行最大迷走神经张力（Maximum vagal tone，MVT）的测量，具体方法为：沿45°线测量离原点最近点和最远点距离，即长轴（代表交感神经张力），取长轴中点作45°线垂线，即短轴（代表MVT）。见图1。

图1 洛伦兹（Lorez’s）散点图示意图

1.3 观察指标 ①HbA1c与MVT；②动态血压参数[24h平均收缩压（24-hour mean systolic blood pressure，24h SBP）、日间平均收缩压（daytime mean systolic blood pressure，dSBP）、夜间平均收缩压（nighttime mean systolic blood pressure，nSBP）、24h平均舒张压（24-hour mean diastolic blood pressure，24h DBP）、日间平均舒张压（daytime mean diastolic blood pressure，dDBP）、夜间平均舒张压（nighttime mean diastolic blood pressure，nDBP）]和心率变异性参数（SDANN、SDNN、RMSSD、PNN50、TP、LF、HF）等指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件分析数据。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较方差齐采用LSD-t检验，反之采用Tamhane检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数检验，两两比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。以Spearman相关性分析中有统计学差异的指标作为自变量，以24h MHR为因变量行多元Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者的基线特征比较 156例EH合并T2DM的老年患者均行24h ABPM、动态心电监测。4组患者的年龄、性别、体重、吸烟史、EH病史、T2DM病史、EH及T2DM服药种类差异均无统计学意义，见表1。

表1 4组患者的基线资料比较

2.2 4组患者的HbA1c及MVT比较 4组患者的HbA1c、MVT比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 4组患者动态血压参数比较 4组的24h SBP、nSBP、24h DBP、dDBP和nDBP比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 4组患者心率变异性参数比较 4组的SDANN、SDNN、RMSSD、PNN50、TP、LF、HF比较，差异有统计学意义（P＜0.001），见表4。

2.5 相关性分析 Spearman相关性分析显示，24h MHR与HbA1c、dSBP、nSBP、24h SBP、dDBP、nDBP、24h DBP呈正相关，与年龄、MVT、SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50、TP、LF和HF呈负相关，见表5。

表2 4组患者的HbA1c及MVT比较

表3 4组患者动态血压参数比较（mmHg）

表4 4组患者心率变异性参数比较

表5 Spearman相关性分析

2.6 EH合并T2DM老年患者24h MHR的影响因素分析 剔除SDANN、TP、dSBP、nSBP、dDBP和nDBP共线性因素，以HbA1c、SDNN、RMSSD、PNN50、LF、HF、24h SBP和24h DBP为自变量行多元Logistic回归分析，结果显示HbA1c、SDNN和24h DBP是24h MHR的主要影响因素，见表6。

表6 EH合并T2DM老年患者24h MHR影响因素的多元Logistic回归分析

3 讨论

心率受温度、环境、活动状态、情绪等多种因素的影响，具有昼夜节律性，通常在夜间下降10%～20%。近年来对RHR关注较多，RHR增加是高血压患者全因死亡的预测因子，但RHR易受精神、心理等复杂因素的影响。24h MHR值是患者夜间熟睡、完全放松状态下由24h动态心电图记录所得，排除了精神压力、交感神经和白大衣等因素的影响，结果较既往采用RHR的研究更具有参考价值。24h MHR不能降至正常范围可增加心脏病的发生率和死亡率[6]。高血压和DM是严重心血管疾病的危险因素，二者并存更易导致发生心血管事件的风险增高。本研究通过探讨EH合并T2DM老年患者24h MHR的影响因素，以期为临床治疗提供参考。

心率变异性（Heart rate variability，HRV）是反映自主神经系统活性和评估交感神经与迷走神经张力及其平衡性的重要指标。HRV分析方法包括线性分析法和非线性分析法。线性指标包括时域指标和频域指标。时域指标有SDNN、SDANN、RMSSD和PNN50，SDNN是所有窦性心搏RR间期的标准差，正常值＞100ms，如降低表明交感神经活性增强，副交感神经活性减弱；SDANN是所有窦性心搏每5min RR间期平均值的标准差，正常值＞80ms，如降低提示交感神经活性增强；RMSSD是相邻RR间期差值的均方根；PNN50是相邻RR间期差值＞50ms的个数占总RR间期个数的百分比;RMSSD和PNN50降低提示副交感神经活性降低。频域指标是将HRV频率功率谱频段人为地分为高频段（HF： 0.15～0.4Hz）、低频段（LF：0.04～0.15Hz）、极低频段（vLF： 0.003～0.04Hz）、超低频段（ULF： 0.00～0.003Hz）和总功率（TP）。LF受交感神经和迷走神经等多种因素的影响，HF受迷走神经活动的影响，两者的比值反映交感和副交感之间的平衡调节作用。洛伦兹散点图是利用计算机测定大量连续的RR间期后得出的图形，可直观反映相邻窦性心率RR间期动态变化情况，揭示HRV的非线性特征。线性分析法容易受到噪音干扰、异常起源心搏的影响，因此本研究采用线性分析法和非线性分析法相结合，更能全面而准确地反映窦房结神经调节功能。本研究结果表明随着MVT降低，24h MHR逐渐增加，SDNN、SDANN、LF、HF等指标降低，进一步作多元Logistic回归分析发现SDNN是24h MHR的主要影响因素，MVT并非24h MHR的主要影响因素，这是由于心率的昼夜差异一直被认为是由自主神经系统和睡眠时的高迷走神经张力造成的，这在很大程度上是基于心率变异性作为自主神经张力的替代测量[7]，本研究进一步证实了自主神经系统并不是引起体内心率昼夜差异的唯一原因。最新研究表明[8]，心率的昼夜变化与窦房结HCN4节律性表达有关。

本研究显示，24h MHR与SDNN、SDANN、RM SSD、PNN50、TP、LF和HF指标呈负相关，随着24h MHR的增高，表现为SDNN、LF降低（提示交感神经和迷走神经失衡），SDANN降低（提示交感神经活性增强），RMSSD、PNN50、HF降低（提示迷走神经功能受损）。剔除SDANN、TP等共线性因素，多元Logistic回归分析显示SDNN是24h MHR的主要影响因素，进一步证实EH合并T2DM患者24h MHR的变化与自主神经功能紊乱有关。糖尿病心脏自主神经病变（Diabetic cardiac autonomic neuropathy， DCAN）起病隐匿，早期易被忽视，是导致患者心源性猝死的重要原因之一[9，10]。研究表明[11]，可以通过控制血糖、运动、醛糖还原酶抑制剂、硫辛酸等药物改善自主神经的功能，延缓疾病的进展。

生理状态下，血压于白天升高，夜晚休息时逐渐降低，具有昼夜节律性。部分高血压患者血压昼夜节律紊乱，24h血压呈非勺型改变或反勺型改变，增加血管的压力负荷，造成内皮细胞损伤，加速动脉粥样硬化和小血管闭塞[12]。研究表明[13]血压昼夜节律异常与靶器官损害及心血管事件的发生率和死亡率有关。Kannel WB等[14]研究表明收缩压是心血管疾病的预测因子，睡眠时收缩压的平均值是比日间收缩压、舒张压或诊室血压测量更敏感的血管风险指标。本研究结果表明，随着24h MHR的增高，24h SBP、dSBP和nSBP逐渐增高，但4组dSBP总体差异无统计学意义，24h SBP 4组总体存在差异，进一步作组间两两比较，发现均无统计学意义，可能由于统计学方法的差异造成结果的不一致。

既往研究多关注收缩压，对于舒张压的关注较少[15]。本研究Spearman相关性分析显示24h MHR与舒张压呈正相关。可能的机制有：4组患者均为EH合并T2DM，HbA1c均高于正常水平，长期高糖状态导致迷走神经功能受损，24h MHR增加，舒张压增高。在控制收缩压的同时，也应该合理控制舒张压，进而更好地管理患者的心率和HbA1c，减少自主神经功能的损害。当迷走神经张力增高时，可表现为心率的减慢和舒张压的降低，但心率和舒张压过低不能满足心、脑等重要器官的正常血液灌注。Chrysant[16]研究发现在心脏舒张期，心肌灌注主要依赖于舒张压≥70mmHg来维持。

本研究还显示24h MHR与HbA1c水平呈正相关，与SDNN、SDANN呈负相关，可能的机制为长期高糖状态损伤了自主神经，表现为迷走神经与交感神经失衡、最小心率增加；过度的交感神经激活还可以引起血糖增高，血糖增高又可加重迷走神经的损伤，三者构成恶性循环。一项荟萃分析表明，HbA1c每增加1%，心血管事件风险增加18%，死亡风险增加15%[17]。因此，控制HbA1c水平较为重要，现行指南建议将HbA1c控制目标为≤6.5%～7.0%，强调个体化降糖，以改善心血管结局[18，19]。最新研究表明[20]，即使HbA1c水平正常，间歇性高血糖也会导致长期的表观遗传改变，导致氧化、炎症和其他有害途径的慢性激活，对于基线血糖控制相对最佳的患者，HbA1c变异率在微血管疾病结局中发挥重要作用，并可以预测T2DM患者的左室重构和功能障碍[21]。24h MHR与HbA1c变异率的关系有待进一步探究。

综上所述，HbA1c、SDNN和24h DBP是24h MHR的主要影响因素。在EH合并T2DM老年患者中，除关注HbA1c、SDNN常规指标外，还应该密切监测24h DBP。本研究为单中心、回顾性研究，以后需要多中心、前瞻性研究进一步证实；同时选取的HbA1c、血压参数及心率变异性参数指标仅是影响24h MHR的部分指标，其他指标有待进一步探索。