彭 丹，杨小娟，杨 征，段冬玉，倪 睿，刘 耀#

(1.陆军军医大学陆军特色医学中心药剂科，重庆400042；2.重庆医科大学附属第一医院呼吸内科，重庆 400042)

良附丸由高良姜和香附2味药组成，具有疏肝理气、温胃祛寒的功效，主治寒凝气滞所致脘腹疼痛，始载于清代《良方集腋》，应用历史悠久[1]。中药配方颗粒属于传统中药饮片的创新应用，解决饮片需临时煎煮、贮存不便等问题，使得中药的服用更加便捷，易于临床推广和提高患者依从性[2-4]。自1993年中药配方颗粒试点以来，其与饮片汤剂在临床疗效和安全性等方面孰优孰劣一直在中医药界存有争议[5-6]。中药配方颗粒属于先煎后合并使用，中间缺少药材合煎过程发生的物理化学反应，进而导致其有效成分或整体化学成分发生变化。此外，质量标准不完善、制备工艺不同等因素也会影响中药配方颗粒的临床疗效[7]。近年来，关于良附丸中药配方颗粒与传统汤剂治疗胃脘痛有效性和安全性的临床研究众多，但其结果却并不完全一致。因此，本研究旨在系统评价良附丸中药配方颗粒与其传统汤剂治疗胃脘痛的临床疗效和安全性，以期为良附丸中药配方颗粒的临床应用提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)临床试验或随机对照试验(RCT)，每组受试者的数量需>10例；(2)符合痞满证中胃脘痛诊断标准的患者，伴有腹胀、嗳气和泛酸等症状；(3)良附丸中药配方颗粒或联合安慰剂治疗作为研究组；(4)良附丸饮片汤剂或联合安慰剂治疗作为对照组；(5)临床结局指标至少包括以下1项，临床疗效指标(如痊愈率或总有效率)，疼痛程度(以疼痛评分表示)、疼痛发作次数或疼痛持续时间，不良反应。

排除标准：(1)无关主题的临床试验；(2)重复的文献；(3)综述；(4)无法提取胃脘痛患者基本信息的文献；(5)研究数据不完整的文献；(6)观察性试验与非RCT研究。

1.2 文献检索策略

详细检索主要的中英文数据库，包括PubMed、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、MEDLINE、Embase、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)等8个数据库。检索日期为各数据库建立至2022年2月10日。中文关键词为“良附丸”“配方颗粒”或“中药配方颗粒”或“汤剂”或“饮片汤剂”；英文关键词为“Liang Fu pills”“Formula Granule”或“Chinese Medicine Formula Granule”或“Decoction”或“Decoction Piece”。此外，对检索文献列表进行手工搜索，以筛选出潜在的合格临床研究。

1.3 数据提取与质量评价

2名研究者(彭丹和杨小娟)独立提取各项研究的基本特征、胃脘痛患者的临床疗效以及不良反应情况。若结论不一致，则通信作者(刘耀)会参与协调，以解决分歧。2名研究者(彭丹和杨征)独立使用Cochrane协作网偏倚风险工具评估临床研究的方法质量，每项研究的评价条目包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据不完整、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。出现任何分歧，均与通信作者(刘耀)协商解决。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 文献检索情况

在8个中英文数据库中共筛选出1 482篇文献，排除重复的文献和不符合纳入标准的文献，然后进一步全文阅读并评价可能合格的文献，最后共纳入12篇文献，见图1。

图1 PRISMA文献检索流程与结果Fig 1 PRISMA literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

本研究共纳入11篇文献[8-18]，均为RCT；包含1 056例受试者(研究组527例，对照组529例)；其中10篇文献报告了男女患者数量，男性患者合计454例，女性患者合计387例；患者平均年龄为35.61岁；研究组患者服用良附丸中药配方颗粒联合或不联合安慰剂，给药方式为冲服，1次1包，1日2次；对照组患者饮服良附丸饮片汤剂联合或不联合安慰剂，1次1袋，1日1或2次；治疗疗程为7～28 d，见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Baseline characteristics of included literature

2.3 纳入文献的质量评价

对11项RCT进行风险偏倚的质量评估，结果显示，随机分配方法偏倚风险均较低，其他偏倚来源的风险均不清楚，见图2。

图2 文献偏倚风险评价结果Fig 2 Results of literature bias risk assessment

2.4 Meta分析结果

2.4.1 痊愈率：10项研究[8-16,18]报告了良附丸中药配方颗粒与其饮片汤剂治疗胃脘痛患者的痊愈率，共包含968例患者。各研究间不具有显著异质性(P=0.095，I2=39.4%)，分析结果显示，良附丸中药配方颗粒组患者的痊愈率显著高于其饮片汤剂组，差异有统计学意义(RR=0.74，95%CI=0.65～0.84，P<0.05)，见图3。

图3 胃脘痛患者临床痊愈率的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of clinical cure rate of patients with epigastric pain

2.4.2 总有效率：10项研究[8-16,18]报告了良附丸中药配方颗粒与其饮片汤剂治疗胃脘痛患者的总有效率，共包含968例患者。各研究间具有显著异质性(P=0.008，I2=59.8%)，分析结果表明，良附丸中药配方颗粒组患者的总有效率显著高于其饮片汤剂组，差异有统计学意义(RR=0.87，95%CI=0.83～0.91，P<0.05)，见图4。

图4 胃脘痛患者临床总有效率的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of clinical total effective rate of patients with epigastric pain

2.4.3 疼痛程度：8项研究[9-15,17]报告了良附丸中药配方颗粒与其饮片汤剂对胃脘痛患者疼痛程度的影响，共包含872例患者。各研究间存在显著异质性(P=0.000，I2=94.8%)，分析结果表明，相较于良附丸饮片汤剂，良附丸中药配方颗粒能明显降低胃脘痛患者的疼痛程度，差异有统计学意义(RR=0.86，95%CI=0.71～1.02，P<0.05)，见图5。

图5 胃脘痛患者疼痛程度的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of pain degree of patients with epigastric pain

2.4.4 疼痛发作次数：8项研究[9-15,17]报告了良附丸中药配方颗粒与其饮片汤剂对胃脘痛患者疼痛发作次数的影响，共包含872例患者。各研究间存在显著异质性(P=0.000，I2=86.8%)，分析结果表明，相较于良附丸饮片汤剂，良附丸中药配方颗粒能明显减少胃脘痛患者的疼痛发作次数，差异有统计学意义(RR=0.69，95%CI=0.54～0.84，P<0.05)，见图6。

图6 胃脘痛患者疼痛发作次数的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of frequency of pain of patients with epigastric pain

2.4.5 疼痛持续时间：8项研究[9-15,17]报告了良附丸中药配方颗粒与其饮片汤剂对胃脘痛患者疼痛持续时间的影响，共包含872例患者。各研究间存在显著异质性(P=0.000，I2=92.0%)，分析结果表明，相较于良附丸饮片汤剂，良附丸中药配方颗粒能明显缩短胃脘痛患者的疼痛持续时间(RR=0.89，95%CI=0.74～1.04，P<0.05)，见图7。

图7 胃脘痛患者疼痛持续时间的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of duration of pain of patients with epigastric pain

2.4.6 不良反应：8项研究[8,10-15,18](共包含762例患者)报告未出现不良反应。另外3项研究[9,16-17](共包含294例患者)报告患者发生了不良反应，包括恶心、发热、皮疹、呕吐、食欲减退和腹泻；各研究间不具有显著异质性(P=0.862，I2=0.0%)，分析结果表明，相较于良附丸中药配方颗粒，良附丸饮片汤剂明显更容易引起胃脘痛患者发生不良反应，差异有统计学意义(RR=0.41，95%CI=0.19～0.88，P<0.05)，见图8。

图8 胃脘痛患者不良反应发生情况的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis of adverse drug reactions of patients with epigastric pain

2.5 发表偏倚和敏感性分析

除总有效率和痊愈率以外，其他结局指标纳入的研究数均<10个。因此，本研究仅对总有效率和痊愈率进行发表偏倚检验。痊愈率方面，Egger’s检验结果(P=0.972)表明存在发表偏倚的可能性较小，见图9(A)；总有效率方面，Egger’s检验结果(P=0.024)表明存在发表偏倚的可能性较大，见图9(B)。在敏感性分析中，通过逐一剔除单项研究对每个结果进行额外的Meta分析，统计结果未发生明显改变，提示当前Meta分析结果是稳定且可靠的。

3 讨论

在中药配方颗粒的临床应用中，其与饮片汤剂的等效性问题一直是争论的焦点[19]。但目前缺乏具有信服力的、关于两者疗效差异的临床观察研究或基础研究[20]。本研究共纳入11项RCT进行Meta分析，结果表明，与良附丸饮片汤剂相比，良附丸中药配方颗粒能显著减轻胃脘痛患者的疼痛程度，减少疼痛发作次数，缩短疼痛持续时间，提升总体疗效；安全性方面，良附丸中药配方颗粒引起的不良反应发生率明显低于其饮片汤剂。本研究为综合评价良附丸中药配方颗粒与其饮片汤剂的临床疗效和安全性的差异提供了有力的证据支撑。

A.痊愈率；B.总有效率A.cure rate;B.total effective rate图9 胃脘痛患者痊愈率和总有效率的Egger’s检验图Fig 9 Egger’s examination chart of cure rate and total effective rate in patients with epigastric pain

但目前缺少良附丸中药配方颗粒与其饮片汤剂中有效成分、指标性成分如高良姜素、α-香附酮的含量差异研究，对于两者指纹图谱的差异研究也非常少。由于中药配方颗粒的药材来源、饮片炮制(如辅料、工艺等)、颗粒制备工艺(如辅料品种、用量等)以及质量标准等不同，不同厂家的同一单味药材的配方颗粒质量难以相同，这也将导致合用后的疗效和安全性差异显著[21-22]。2021年1月，国家药品监督管理局发布了《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，该法规为良附丸等中药配方颗粒提供了质量控制标准，有利于中药配方颗粒质量一致性。

本研究的局限性：首先，纳入的11项研究中，仅5项报告了随机分配方法(3项为随机数字表法，1项为简单随机法，1项为电脑随机法)，另6项研究未说明随机分配的具体方法；其次，在评价缓解胃脘痛方面，Meta分析结果的异质性来源仍不清楚；最后，11项研究纳入的患者均来自我国。

综上所述，尽管存在上述局限性，但本研究对评估良附丸中药配方颗粒与其饮片汤剂治疗胃脘痛患者的临床疗效和安全性具有重要意义。良附丸中药配方颗粒能显著提升胃脘痛患者的短期疗效，缓解疼痛，并减少不良反应。为进一步分析良附丸中药配方颗粒对胃脘痛患者疗效和安全性的影响，需开展更多大样本、多中心、高质量的RCT。