张玉姣， 王秀红， 郑 英,2， 马安林

1 中日友好医院 a.感染疾病科， b.病理科， 北京 100029；2 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院 消化内科， 兰州 730050

肝门静脉窦性血管病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)是新近从病理组织学角度提出的在无肝硬化情况下，伴或不伴有门静脉高压症的典型组织学改变的描述性诊断，特征性为：闭塞性门静脉病变、结节性再生性增生和不全间隔性肝硬化/纤维化[1]。PSVD拓宽了特发性非肝硬化性门静脉高压症(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH)的范畴，涵盖了INCPH的门静脉高压症前阶段以及与其他肝病并发的INCPH。PSVD是一种血管病变，可合并出现于病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝等其他肝病，但不包括结节病、先天性肝纤维化、肝血吸虫病、Budd-Chiari综合征或肝静脉流出道障碍、心力衰竭等疾病[2]。有研究[3]表明在具有门静脉高压症临床特征的PSVD患者中，11.2%的患者在3年后进入肝脏失代偿期，故如何做好患者的早期诊治有着重要的意义。

门静脉高压症的体征包括静脉曲张、门体侧支形成以及脾大和血小板减少、腹水。既往观点是：不伴门静脉高压症的肝硬化患者不会出现腹水；但在临床中发现无肝硬化、无门静脉高压的患者也会出现腹水，具体原因尚未明确[4]。本文通过对2例出现腹水但未伴门静脉高压的PSVD患者临床及病理组织学特点进行分析，丰富该疾病早期可能出现的临床表现，并对其治疗进行初步探讨。

1 病例资料

病例1：患者男性，49岁，2021年6月23日因“发现腹水7个月”就诊。患者2020年11月因“胃癌”在四川省人民医院行胃癌根治术(根治性远端胃大部切除术+D2淋巴结清扫+毕Ⅰ吻合)+大网膜切除，术后出现腹水并逐渐增多，反复腹水，因未见感染、肿瘤、结核等，给予白蛋白、螺内酯+呋塞米+托伐普坦利尿、反复腹腔置管引流等综合治疗，效果欠佳，住院期间出现双下肢肌间血栓形成。既往有慢性乙型肝炎1年，已行恩替卡韦抗病毒治疗7个月，复测HBV DNA<10 IU/mL。查体：血压 70～90/40～60 mmHg，移动性浊音阳性。腹水检查结果见表1。生化检测提示肝、胆系酶均正常，白蛋白33.1 g/L，D-二聚体升高，最高达11.74 mg/L(<0.5 mg/L)。肝脏血管超声提示门静脉、肝静脉、肝动脉未见异常，腹部超声提示脾大小正常，心脏彩超未见异常。电子胃镜检查提示反流性食管炎，残胃炎，未见食管胃底静脉曲张。门静脉CT血管造影：腹水，门静脉内径1.0 cm，未见食管胃底静脉曲张。肝穿刺病理示(图1a～c)：10个中小汇管区，汇管区轻度扩大，8个汇管区内缺乏相应口径门静脉，在周围带小叶内见少数扩张的门静脉小支，未见纤维化表现。病理特点符合PSVD，在原有治疗的基础上加用辛伐他汀10 mg，1次/d改善血管内皮功能，那屈肝素钙0.4 mL，1次/12 h序贯利伐沙班15 mg，2次/d抗凝。随诊4个月，患者腹水逐渐减少至完全消失，复查血清白蛋白45 g/L，D-二聚体正常范围内，继续随诊中。

病例2：患者男性，51岁，2019年12月31日因“肝移植术后腹水2个月”就诊。患者2019年10月在北京清华长庚医院因“乙型肝炎肝硬化、肝癌”行肝移植术，术后出现腹水，给予肝静脉球囊扩张术、补充白蛋白、螺内酯+呋塞米+托伐普坦利尿、抗排异、抗感染等综合治疗，腹水消退不明显，持续带腹腔引流管。既往有糖尿病病史4年，血糖控制欠佳；慢性乙型肝炎20年。查体：腹部可见“Y”形陈旧性手术瘢痕，左下腹部可见腹腔引流管1根，移动性浊音阳性。入院后腹水检查结果见表1。生化检测提示肝、胆系酶均正常，白蛋白30.7 g/L，D-二聚体1.29 mg/L(<0.5 mg/L)。胃镜未见食管胃底静脉曲张。腹部增强CT示：腹水，脾大，未见食管胃底静脉曲张。肝穿刺病理示(图1d～f)：20个汇管区，17个汇管区内相应口径门静脉消失，代之以多个薄壁小血管；未见纤维化表现。病理特点符合PSVD，在原治疗基础上加用瑞舒伐他汀10 mg，1次/d改善血管内皮功能，利伐沙班片15 mg，1次/d抗凝。随诊8个月，患者腹水消退并拔除腹腔引流管，生活质量明显改善。

注：a～c为病例1，汇管区未见纤维化，可见门静脉，但其口径减小；d～f为病例2，汇管区未见纤维化，相应口径门静脉消失，代之以多个薄壁小血管。a、d，HE染色，显示汇管区门静脉，×200；b、e，网织+Masson染色，显示汇管区纤维化程度，×200；c、f，CD34免疫组织化学染色，显示血管，×200。图1 患者的肝脏病理特点(细针穿刺活检)Figure 1 Liver pathological features of patients (fine needle biopsy)

3 讨论

通常认为腹水是肝硬化失代偿期的表现之一，PSVD的门静脉高压不易出现腹水，当出现腹水时，通常为一过性，可能由胃肠道出血、感染及低蛋白血症等并发症引起[2]。本文中2例PSVD患者均无食管胃底静脉曲张等门静脉高压的表现，腹水SAAG<10 g/L，不符合门静脉高压性腹水。虽然病例1合并有慢性乙型肝炎，但是患者转氨酶正常，肝脏病理并没有肝脏炎症和纤维化的表现，故患者的腹水不是由乙型肝炎肝硬化引起。患者给予补充白蛋白、利尿、抗感染、抗炎等治疗，腹水均不消退；二者共同点为D-二聚体明显升高，在加用他汀类药物及抗凝治疗后，腹水均消退。目前对该现象的潜在机制尚不明确。

最近的研究[5]通过共表达基因网络分析提示PSVD患者有一个独特的基因图谱，主要涉及与凝血-抗凝相关的Serpin家族(SERPINC1)、纤维蛋白原基因(FGB、FGA)、脂质代谢相关的载脂蛋白基因(APOA、APOB、APOC)和氧化磷酸化相关的ATP合成酶基因(ATP5G1、ATP5B)。健康的血管内皮细胞通过表达多糖-蛋白质复合物结合抗凝血酶来维持抗凝状态，各种原因造成内皮细胞受损，可使这种抗凝状态转变为促凝状态。手术创伤、感染、肠道菌群失调等可引起全身高凝状态[6]。本文2例PSVD患者均在手术创伤后出现高凝状态， D-二聚体升高合并顽固性腹水，这可能是非门静脉高压PSVD患者出现腹水的原因。

血管内皮稳态的失衡和脂质氧化磷酸化通路的异常调控是PSVD的驱动因素，因而二者可能也是PSVD治疗的潜在靶点[5]。有研究[7]报道肝硬化患者皮下注射依诺肝素4000 U，可预防门静脉血栓的形成，并延缓失代偿的发生。抗凝治疗可能降低肝内血管阻力及肝窦压力从而改善肝内微循环，减少细菌移位，降低细菌感染的风险。一项对接受抗凝治疗的肝硬化患者整体消化道出血风险的回顾性研究[8]表明，抗凝不是出血或死亡的独立危险因素。最近的研究[9]也证实抗凝药物在肝硬化门静脉高压患者中是安全有效的。动物实验[10-11]表明，他汀类药物可以保护缺血-再灌注损伤的肝窦内皮细胞，且在慢性肝病患者中总体耐受性良好。在动物模型中，他汀类药物可以抑制肝脏RAS同源基因家族成员A/Rho激酶信号转导并激活内皮一氧化氮合酶途径，改善内皮功能，降低肝内阻力，减轻内毒素引起的内脏血管扩张和肝脏炎症[12]。Han等[13]和Kumar等[14]的研究证明，他汀类药物可以降低门静脉压力，改善肝功能，延缓肝硬化并发症并降低病死率。不少学者建议他汀类药物可作为肝硬化患者的基础用药[15]。本文2例患者给予抗凝药物(那曲肝素钙、利伐沙班)及血管内皮保护剂他汀类药物(辛伐他汀、瑞舒伐他汀)后腹水均好转，佐证了抗凝和他汀类药物可能对PSVD患者有效。

表1 患者的腹水特点Table 1 Characteristics of ascites

无门静脉高压的PSVD的自然病史尚不清楚[2]。在随访期间，有一定比例的PSVD患者可进展出现门静脉高压，预后主要由年龄和潜在疾病所决定[16]。因此，治疗这些患者的第一步是及早发现和治疗已知的与PSVD有关的疾病。本文报道的2个病例提示，手术创伤引起的高凝状态可在PSVD基础上诱发腹水，丰富了该疾病的临床表现，同时肝组织学检查对该疾病的诊断至关重要。本文2例患者加用抗凝药物及他汀类药物后腹水均有所好转，提示该治疗方案对无门静脉高压的PSVD而伴腹水的患者有效，为早期预防并阻止疾病进展提供了新的策略及方向。

伦理学声明：本报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：张玉姣、郑英参与了研究数据的获取分析解释过程并起草文章；王秀红、马安林参与修改文章关键内容。

志谢：感谢王泰龄教授对本文的悉心指导。