魏爱芹，郭晓敏

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一组炎症性中枢神经系统疾病的总称，与神经元自身抗体或中枢神经系统自身免疫的其他生物标志物相关［1］，常累及皮质或深灰质，可累及或不累及白质、脑膜或脊髓［2］。AE患者临床上主要表现为行为和精神症状、自主神经障碍、运动障碍和癫痫发作等症状［3］，但少见以非惊厥性癫痫持续状态（nonconvulsive status epilepticus，NCSE）为主要表现的患者。AE的类型众多，2007年DALMAU等［4］初次报道了抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎，其临床表型至今仍在不断扩大和丰富，但抗Amphiphysin抗体相关AE并不常见。本文报道陕西省人民医院收治的1例以NCSE为主要表现的抗Amphiphysin抗体相关AE患者的诊疗经过，并进行相关文献复习，以加强临床医生对该病的认识。

1 病例简介

患者，女，25岁，因“间断发热1周，发作性抽搐10 h”于2021-07-12就诊于陕西省人民医院。2021-07-05因“扁桃体炎后发热”就诊于外院，体温最高39.5 ℃，伴咽痛、头痛，先后给予头孢呋辛、左氧氟沙星输液治疗，体温较前下降。2021-07-08患者逐渐出现反应迟钝、近事记忆力减退，但仍可继续上班，同事反映工作时与大家交流减少，有时无目的地做一些与工作无关的事情。2021-07-12患者睡眠中突然出现意识丧失，四肢抽搐，牙关紧闭，双眼上翻，口吐白沫，持续约1 min后缓解，共发作2次，间隔10 min。既往史：10年前曾患病毒性脑炎，未遗留后遗症；个人史、家族史无特殊。入院查体：体温37.3 ℃，脉搏97次/min，呼吸频率19次/min，血压107/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。心肺腹无异常。神经系统查体：意识清楚，言语欠清，记忆力（工作相关记忆）、计算力减退，颅神经查体（-），四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，感觉系统及共济系统查体无异常，病理征未引出，腱反射正常，脑膜刺激征（-）。实验室检查显示：红细胞沉降率（erthrocyte sedimentation，ESR）为22 mm/1 h（参考范围0～20 mm/1 h）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）为7.54 mg/L（参考范围0～5.00 mg/L），丙氨酸氨基转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）为197 U/L（参考范围7～40 U/L），天冬氨酸氨基转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）为113 U/L（参考范围13～35 U/L）；血常规、凝血指标、肾功能、血清/脑脊液AE抗体谱检测、脑脊液副肿瘤综合征抗体谱检测均无明显异常；血清副肿瘤综合征抗体谱检测显示，抗Amphiphysin抗体IgG（+）（采用免疫印迹法检测），见表1。二代基因测序DNA+RNA：阴性。胸部、腹部、盆腔CT和乳腺B超、钼靶X线摄影检查及妇科B超检查均无明显异常。腰椎穿刺脑脊液压力＞300 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）。脑脊液常规检查显示：细胞数12×106/L，以单核细胞为主；脑脊液生化检查显示：氯为134 mmol/L（参考范围120～132 mmol/L），葡萄糖、蛋白质正常。颅脑MRI检查显示，双侧额颞岛叶局部皮质似略肿胀，呈略高信号，见图1。脑电图检查显示，全脑区以弥漫性分布的1.0～3.5次/s的高波幅δ节律为背景，有时双侧脑波不同步，右侧慢波更明显，见图2。躯干PET-CT检查显示：甲状腺右叶低密度影，伴高代谢，不除外肿瘤性病变，见图3。甲状腺病理检查显示，甲状腺右叶及峡部乳头状癌，最大直径约1.3 cm，甲状腺左叶未见癌组织，周围淋巴结未见癌转移，见图4。免疫组化检查显示：细胞角蛋白19（cytokeratin-19，CK19）（+），半乳糖凝集素3（galectin-3，CAL3）（+），CD56（-），MC（+），BRAF（+），Ki-67指数约5%。诊断：（1）抗Amphiphysin抗体相关AE；（2）NCSE；（3）甲状腺乳头状癌；（4）左侧上颌窦炎；（5）肾结石（左侧）。治疗经过：入院后给予免疫治疗〔激素冲击（甲强龙1 000 mg/d，静脉滴注，每3 d用药剂量减一半）+静脉注射用免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIg）（0.4 g·kg-1·d-1，静脉滴注5 d）〕、减轻脑水肿等治疗，患者反应力、记忆力均较前明显好转。2021-07-19患者行脑电图检查时，出现发作性不愿交流，双眼上视，无牙关紧闭、肢体抽搐等症状，持续约2 min；12 h脑电图监测共记录大脑异常放电20余次，其中最长时间10多分钟。给予地西泮5 mg静脉推注后，症状明显缓解，复查脑电图显示大脑异常放电消失，后持续给予丙戊酸钠注射液25～45 mg/kg微泵输入（速度6 mg·kg-1·min-1）抗癫痫治疗。2021-07-23患者症状仍反复出现，表现为双眼睁大，瞬目减少，呼之不应，持续时间数秒至数分钟不等，依据2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》［5］，停用丙戊酸钠注射液，调整为咪达唑仑注射液（3 ml/h，2 d后改为1 ml/h，1 d后停药）持续泵入+口服丙戊酸钠片〔200 mg/次，2次/d（早、中各1次）〕+丙戊酸钠缓释片（500 mg/次，1次/晚）治疗。2021-07-31复查脑电图正常，患者症状好转后于2021-08-02出院。患者出院后给予泼尼松片（70 mg/d，每2周减5 mg，逐步递减）+丙戊酸钠片〔200 mg/次，2次/d（早、中各1次）〕+丙戊酸钠缓释片（500 mg/次，1次/晚）治疗。出院后2个月患者行甲状腺右叶及峡部切除术；出院后6个月泼尼松减量至10 mg/d，癫痫未再发作，复查颅脑MRI显示双侧额颞岛叶肿胀较入院时略减轻。

图1 患者入院时颅脑MRI检查结果Figure 1 Results of brain MRI examination of the patient at admission

图2 患者脑电图检查结果Figure 2 EEG examination results of the patient

图3 患者躯干PET-CT检查结果Figure 3 Results of PET-CT examination of the patient's trunk

图4 甲状腺病理检查结果Figure 4 Results of thyroid pathological examination

表1 血清副肿瘤综合征抗体谱检测结果Table 1 Results of serum paraneoplastic syndrome antibody profile

2 讨论

AE是一组非感染性、炎性中枢神经系统疾病的总称，多表现为急性或亚急性发作的记忆缺陷、精神症状及癫痫发作等。AE相关抗体根据抗原的位置分为两组，一组为抗神经元表面受体的自身抗体，包括最常见的抗NMDAR抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体、抗γ-氨基丁酸B型受体抗体等；另一组为抗神经元细胞内抗原的自身抗体，包括副肿瘤神经系统疾病相关的抗体如抗Hu、Yo、Ri、Amphiphysin、坍塌反应调节蛋白5抗体等［6］。后者似乎主要由细胞毒性T细胞介导，患者常伴有肿瘤的发生，预后较差，且对免疫治疗效果不佳。相反，前者似乎是直接致病的，患者对多模式免疫治疗反应大，可伴或不伴肿瘤的发生［7-8］。

AE是新发癫痫发作或癫痫持续状态的原因［9］。据统计，超过70%的AE患者在病程中会出现癫痫发作，且多表现为局灶性发作［10］，但以NCSE为主要表现的患者很少有相关报道。对于NCSE目前国际上尚无统一的定义，有学者将其定义为持续的癫痫发作状态，或多次无惊厥的癫痫发作，且脑电图检查显示癫痫活动至少30 min未恢复到基线水平，患者的临床表现高度多变［11］，包括认知障碍、语言障碍，轻微的面部、躯干或肢体抽搐，头或眼偏斜以及包括漫游、幻觉、恐惧和狂喜在内的奇怪行为［12］。也有学者认为NCSE的定义应该包括以下3个方面：（1）临床表现（常存在意识障碍）；（2）发作时脑电图检查结果异常；（3）应用抗癫痫药物治疗有效［13-14］。NCSE主要包括4种临床类型：失神发作持续状态、简单部分发作持续状态、复杂部分发作持续状态、轻微发作的癫痫持续状态［15］。本例患者发作时表现为意识丧失、双眼上视，12 h脑电图监测存在大脑异常放电，应用抗癫痫药物治疗有效，故考虑为NCSE，再结合患者发作时表现进一步考虑为复杂部分发作持续状态。

AE可能出现各种急性发作或亚急性发作的症状，因此AE的诊断应从详细的病史和体格检查开始，以发现特定病因。同时应考虑各种感染，并进行适当的检测以排除相关病原体。颅脑MRI、脑电图和腰椎穿刺等辅助检查可支持脑炎的诊断，并可能提示特定的病因。一组广泛的自身抗体测试有助于AE的诊断。本例患者为青年女性，急性起病，存在记忆力减退、癫痫发作及精神行为异常（同事反映有时无目的地做一些与工作无关的事情）等边缘系统脑炎的临床表现，脑脊液细胞数为12×106/L（＞5×106/L）；颅脑MRI检查显示，双侧额颞岛叶局部皮质似略肿胀，呈略高信号；脑电图检查显示全脑区以弥漫性分布的1.0～3.5次/s的高波幅δ节律为背景，有时双侧脑波不同步，右侧慢波更明显；血清副肿瘤综合征抗体谱检测显示抗Amphiphysin抗体IgG（+）；结合入院后相关检查暂无其他病因，参考2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》［5］，可诊断为抗Amphiphysin抗体相关AE。在诊断AE时，应注意与其他疾病的鉴别诊断，尤其是病毒性脑炎，因为少数病毒性脑炎患者，尤其是单纯疱疹病毒性脑炎患者，在恢复期重新出现脑炎症状时，脑脊液检测病毒核酸已转阴而AE相关抗体呈阳性，这类患者属于感染后AE。但感染后AE常是在经过规范抗病毒治疗后的数周或数月再次出现脑炎症状，而本例患者在整个病程前后均未发现皮肤疱疹，同时其在1周内病情进行性加重，并未经历疾病的恢复期，与感染后AE并不相符，因此可以暂时排除感染后AE可能。

Amphiphysin是细胞内的一种具有内吞作用的突触囊泡蛋白，若抗体对此蛋白进行攻击，会引起突触囊泡内吞作用减弱，从而导致其对突触前γ氨基丁酸能神经元的抑制作用减弱［16］，进而引起一系列临床症状，具体可表现为边缘系统脑炎或弥漫性脑脊髓炎、僵人综合征、小脑变性及周围神经病等多种神经综合征，其中边缘系统脑炎最为多见［17］。本例患者先后出现记忆力减退、情绪变化（同事反映工作时与大家交流减少）以及发病后3个月内的癫痫发作，结合颅脑MRI检查结果，符合边缘系统脑炎的临床表现。据统计，60%～70%的边缘系统脑炎患者是由副肿瘤引起的［18］。抗Amphiphysin抗体最初被报道与乳腺癌相关［19］，之后也被报道与乳腺癌、结肠腺癌、霍奇金病［20］和小细胞肺癌［21］有关，因此，抗Amphiphysin抗体阳性患者应该进行全面的肿瘤筛查。本例患者躯干PET-CT检查显示，甲状腺右叶低密度影，伴高代谢，不除外肿瘤性病变，进一步行甲状腺穿刺活检，确定为甲状腺乳头状癌。甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤［22］，其恶性程度较低，患者整体预后较好，但目前尚未见抗Amphiphysin抗体相关脑炎合并甲状腺乳头状癌患者的报道，因此该患者甲状腺乳头状癌与抗Amphiphysin抗体是否存在因果关系并不确定。

研究表明，AE患者早期进行免疫治疗，预后可以得到改善［23］，因此AE的治疗不应延误。AE的一线治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换等［24］。如果AE患者一线治疗10～14 d后症状仍未改善，应行二线治疗，可采用单纯利妥昔单抗或环磷酰胺治疗或二者联合治疗［23-24］。如果发现肿瘤，肿瘤的治疗（手术或放化疗）对AE患者病情的改善也是至关重要的。因此，AE的治疗应取决于疾病的病理生理学和患者的临床情况，且患者有复发可能，应定期随访。

作者贡献：魏爱芹、郭晓敏进行文章的构思与设计，文章的可行性分析；魏爱芹进行文献/资料收集、整理，论文撰写、修订；郭晓敏负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。