阳珊，董粜霞，朱南希，邓仁丽

据统计，首次缺血性卒中（ischemic stroke，IS）发病后1年内复发率高达17.1%［1］，而复发性脑卒中可引起更严重的神经功能损伤，治疗难度大、死亡率高，是导致患者死亡、再次住院和长期残疾的主要原因之一。因此，早期、准确识别IS复发的危险因素对于IS患者开展二级预防具有重要的指导意义。目前，国内外学者已经开发了多种IS复发风险预测模型，但其预测效能差异较大，且未发现有针对IS复发风险预测模型的系统评价。本研究检索国内外IS复发风险预测模型，采用PROBAST工具系统评价其风险偏倚和临床适用性，以期为临床医务人员选择IS复发风险预测模型提供循证依据，为制定科学有效的脑卒中二级预防决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、PubMed、Ovid、Cochrane Library、Web of Science发表的IS复发风险预测模型的相关文献。以“缺血性卒中、脑梗死、复发、风险、危险、预警模型、预测指数、预测评分”为中文检索词，以“ischemic stroke、cerebral infarction、recurrence、relapse、risk prediction、model、risk assessment”为英文检索词，检索时间为建库至2022年3月，语种限定为中、英文。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型为注册登记研究、队列研究和病例对照研究；（2）研究对象为IS患者；（3）研究内容为IS复发风险预测模型的构建或更新；（4）结局指标为IS的复发率、ROC曲线下面积、一致性指数（consistency index，CI）。排除标准：（1）数据不全、无法提取有效数据、不能获取原文；（2）重复发表文献；（3）会议摘要、综述、硕士论文。

1.3 文献筛选和数据提取 由2名研究者严格按照文献纳入与排除标准，阅读标题、摘要等信息进行文献筛选，如意见不一致，则进行协商或由第三位研究者判断，最终达成一致意见。由2名经过循证方法培训的研究者参考临床预测模型系统评价数据提取工具CHARMS清单［2］提取纳入文献的基本特征，内容包括第一作者、发表时间、国家、模型类型、研究类型、研究对象及样本量、建模方法、验模方法及样本量、随访时间、结局指标、IS复发率、缺失数据处理、预测因子、变量选择方法、模型呈现形式、模型性能，若双方出现分歧则协商或由第三位研究者决定。

1.4 文献方法学质量评价 由2名研究者采用PROBAST［3］对纳入文献的风险偏倚和适用性进行独立评价，出现分歧则由第三名研究者决定。PROBAST从研究对象、预测因子、结局及数据分析4个领域共20个标志性问题评价风险预测模型的偏倚风险，从研究对象、预测因子、结局3个领域评价风险预测模型的适用性。

1.4.1 偏倚风险评价 领域中所有标志性问题评价结果为“是/可能是”为低偏倚风险，4个领域均为低偏倚风险的研究为整体低偏倚风险；领域中≥1个标志性问题评价结果为“不是/可能不是”为高偏倚风险，≥1个领域为高偏倚风险的研究为整体高偏倚风险；领域中≥1个标志性问题评价结果为“没有信息”，其他标志性问题的评价结果为“是/可能是”为偏倚风险不清楚，≥1个领域为偏倚风险不清楚且其他领域为低偏倚风险的研究为整体偏倚风险不清楚。

1.4.2 适用性评价 领域中所有标志性问题评价结果为“是/可能是”为低适用性风险，3个领域均为低适用性风险的研究为整体低适用性风险；领域中≥1个标志性问题评价结果为“不是/可能不是”为高适用性风险，≥1个领域为高适用性风险的研究为整体高适用性风险；领域中≥1个标志性问题评价结果为“没有信息”，其他标志性问题的评价结果评为“是/可能是”为适用性风险不清楚，≥1个领域为适用性风险不清楚且其他领域为低适用性风险的研究为整体适用性风险不清楚。

2 结果

2.1 检索结果 本研究初步筛选文献2 119篇，根据文献纳入与排除标准逐层筛选，最终纳入文献20篇［4-23］，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本特征 20项研究中11项［8，10，13，15-18，20-23］为中国研究，9项［4-7，9，11-12，14，19］为其他国家研究；9项［8-9，11-12，14，16-17，19，22］为注册登记研究，4项［6，13，15，18］为前瞻性队列研究，7项［4-5，7，10，20-21，23］为回顾性队列研究；11项研究［6，10-13，15-16，20-23］采用Logistic回归模型建模，7项研究［4-5，7-8，14，17-18］采用Cox回归模型建模，2项研究［9，19］采用其他模型建模；7项研究［7-8，10，17，19，21-22］仅进行内部验证，6项研究［4-6，11-12，18］仅进行外部验证，2项研究［9，14］进行内部研究和外部验证，5项研究［13，15-16，20，23］未进行模型验证；IS复发率为2%～48%，见表1。

表1 纳入文献的基本特征（一）Table 1 Basic characteristics of included studies

20项研究纳入的预测因子为4～20个，最常见的预测因子是年龄、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）/卒中史、高血压、糖尿病、心血管疾病、外周动脉疾病。16项研究［4-8，10，13-19，21-23］报道了模型的AUC，为0.55～0.933，其中10项研究［7-8，10，13，15-16，18-19，21，23］模型的AUC≥0.7；3项研究［9，11-12］报道了CI，为0.630～0.68；1项研究［20］未报告模型的区分度。仅6项研究［10-13，16，22］进行了模型校准，见表2。

表2 纳入研究的基本特征（二）Table 2 Basic characteristics of included studies

（续表2）

2.3 模型偏倚风险评价结果 6项研究［4，7，10，20-21，23］的研究对象来源于单中心回顾性队列研究，评为高偏倚风险；5项研究［9，15-17，22］预测因子中含有量表评分但未明确描述预测因子的评估标准和过程，评为偏倚风险不清楚；2项研究［10，21］的结局评为偏倚风险不清楚；8项研究［5-8，15，17，20-21］的统计分析评为偏倚风险不清楚，12项研究［4，9-14，16，18-19，22-23］的统计分析存在较高偏倚风险，其主要原因为直接删除缺失数据、采用单因素分析筛选预测因子、未评估模型区分度和校准度（或仅使用H-L拟合优度检验）；20项研究［4-23］的研究对象、预测因子、结局均评为高适用性风险，见表3。

表3 纳入文献的模型偏倚风险评价结果Table 3 Model bias risk assessment results of included literature

3 讨论

目前，IS复发风险预测模型存在较大差异及较高的偏倚风险，早期构建的风险预测量表的预测效能并不理想，而机器学习算法构建的IS复发风险预测模型尚处于初级阶段。指南推荐使用的IS复发风险预测模型主要为早期采用传统学方法构建并经大量外部队列数据独立验证的SPI-Ⅱ量表［5］、Essen卒中风险评分量表［6］、RRE-90量表［7］，上述模型在国外多个独立外部队列中验证时的AUC为0.55～0.69［4-6］，国内有学者将其预测IS复发的AUC均＜0.70。LING等［13］结合国人特征将Essen卒中风险评分量表进行本土化改良，结果显示，其预测卒中复发的AUC为0.70，虽高于Essen卒中风险评分量表，但预测效能仍不高。本研究结果显示，IS复发率为2%～48%；16项研究［4-8，10，13-19，21-23］报道了模型的AUC，为0.55～0.933，其中10项研究［7-8，10，13，15-16，18，21，23］模型的AUC≥0.7，提示IS复发风险预测模型的潜在预测效能较好，但存在较高偏倚风险，未来学者在构建IS复发风险预测模型时可参考PROBAST风险偏倚评价工具，以减少偏倚风险；3项研究［9，11-12］报道了CI，为0.630～0.68，提示现有的IS复发风险预测模型对IS复发的区分度不高。

近十年研究者开始在IS复发风险预测模型的构建中引入机器学习算法。本系统评价中5项研究［19-23］横向比较了传统学算法与机器学习算法构建的IS复发风险预测模型，结果显示，相较于传统学算法，机器学习算法构建的IS复发风险预测模型性能更优，但在基于机器学习构建的模型中仅3项研究［19，21-22］进行了内部验证，5项研究均未进行外部验证且未具体报告模型参数、代码等信息，这使构建的风险预测模型的可移植性和可泛化性受限。

本研究结果显示，IS患者复发最常见的预测因子是年龄、TIA/卒中史、高血压、糖尿病、心血管疾病、外周动脉疾病，而生物学指标、影像学检查指标、病变部位等指标在不同IS复发风险预测模型中存在差异，如SUMI等［12］将卒中亚型为腔隙性脑梗死纳入IS复发风险预测模型，LING等［13］研究将卒中亚型为大动脉粥样硬化型脑梗死纳入IS复发风险预测模型，KAMOUCHI等［11］研究将卒中亚型为非腔隙性脑梗死纳入IS复发风险预测模型；此外，收缩压、舒张压、24 h最小收缩压、24 h最大舒张压、改良Rankin量表评分、NIHSS评分和中医证型也是IS复发的预测因子，分析IS复发预测因子不同的原因可能与研究人群特征、地域气候、经济条件、饮食习惯、生活习惯等不同有关。因此，今后应结合临床工作需要和医疗资源选择预测模型进行验证或筛选合适的预测因子以建立IS复发风险预测模型。

基于现有文献，IS复发风险预测模型预测IS复发的AUC为0.55～0.933，大多数模型对IS复发的区分能力不高且未进行外部验证，导致模型的推广和应用受限。未来亟需寻找科学合理的建模技术，融合循证医学证据以构建灵敏度高、特异度高、偏倚风险低的IS复发风险预测模型。本次系统评价因各研究对象、结局指标、研究设计及模型评价指标存在一定差异，故未对结果进行定量分析，且部分研究对象为TIA患者、动脉粥样硬化性IS患者、IS合并心房颤动患者，可能会对IS复发率和模型预测性能等结局指标产生影响。

作者贡献：阳珊进行文章的构思与设计，结果分析与解释，负责撰写、修订论文；董粜霞、朱南希进行数据收集、整理、分析；阳珊、邓仁丽负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。