张心怡 林超 芮孟瑜 韩如雪 丁琦 任国欣

头颈部癌症目前是世界上排名第8 位的常见癌症[1]，其中鳞状细胞癌约占90%，约60%的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）会复发或转移（recurrent/metastatic，R/M）[2]。目前程序性细胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配体（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）相关免疫治疗在R/M HNSCC 患者的治疗中已显示出较好的前景[3]，但其预后和免疫治疗反应的预测因素仍然有限，其中帕博利珠单抗是一种针对PD-1 的人源化单克隆抗体，在Keynote-040 临床研究中，帕博利珠单抗作为R/M HNSCC 患者的二线治疗选择，其患者中位总生存期（median overall survival，OS）比常规治疗方式显著延长[4]。

R/M HNSCC 患者的营养不良发生率为42%～77%，患者常因肿瘤负荷或相关治疗导致进食困难而引发严重的营养不良，往往与更严重的不良反应、治疗中断和更差的生存预后相关[5]。在患者临床营养指标监测中，体质量指数（body mass index，BMI）及体成分参数可以反映患者的营养状况，进而对肿瘤治疗提供营养监测和支持。现有证据表明BMI 与接受免疫治疗非小细胞肺癌患者的临床预后显著相关[6]，但有关帕博利珠单抗治疗HNSCC 的临床预后分析鲜见报道。本研究旨在探究接受帕博利珠单抗二线治疗R/M HNSCC 患者的临床相关营养因素与预后的相关性，为临床诊疗提供分层依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2019年1月至2021年6月上海交通大学医学院附属第九人民医院接受帕博利珠单抗二线化疗的86 例R/M HNSCC 患者的临床资料。其中男性50 例，女性36 例，平均年龄（59.5±8.9）岁。纳入标准：1）诊断为R/M HNSCC 且无手术或放疗指征；2）接受至少1 个周期的帕博利珠单抗治疗；3）已接受西妥昔单抗和（或）含铂治疗复发和（或）转移性疾病，并确认疾病进展；4）未接受过PD-1/PD-L1 治疗；5）无脑转移；6）随访期内临床数据完整无缺失。

1.2 方法

按照纳入标准对入选患者进行回顾性队列研究，通过电话随访及电子病历收集的方式追踪观察R/M HNSCC 患者的临床相关营养指标。根据身高、体质量计算BMI，计算公式为BMI=体质量（kg）/身高（m）2。参照指南[7]，依据入组患者的BMI 将所有数据分类分为体质量不足（＜18.5 kg/m2）、正常（18.5～23.9 kg/m2）、超重（24.3～27.9 kg/m2）、肥胖（＞28.0 kg/m2）共4 个亚组。体力状态（performance status，PS）评分为患者体力状态从0 分（表现良好）至5 分（死亡）。血清白蛋白水平正常值40.0～55.0 g/L，低于正常值范围定义为低白蛋白。联合阳性评分（combined positive score，CPS）为PD-L1 染色的肿瘤细胞与周围淋巴细胞和巨噬细胞的总和除以存活的肿瘤细胞总数乘以100。既往治疗为接受西妥昔单抗和（或）含铂类治疗。

OS 定义为患者接受帕博利珠单抗至因任何原因死亡或末次随访时间。无进展生存期（progressionfree survival，PFS）定义为从接受治疗开始至疾病进展或复发或发生因任何病因死亡或末次随访时间，根据实体瘤免疫反应评价标准（iRECIST 1.1）评估疗效[8]。本研究随访截至2021年12月。

1.3 统计学分析

采用PASS 15.0 软件进行样本量评估，本研究共纳入86 例样本，在达到80%的检验效能情况下结论可靠。应用SPSS 26.0、GraphPad Prism 8.0.1 软件进行统计学分析，应用χ2检验或Fisher 确切概率法分析亚组之间相关性，单变量Cox 回归模型分析影响因素相关性，排除混杂因素后，在多因素Cox 回归模型计算危险比（hazard ratio，HR）和95%置信区间（confidence interval，95%CI），Kaplan-Meier 方法构建生存曲线，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基本特征

本研究纳入的86 例患者中，局部复发83 例，颈部淋巴结转移77 例，局部复发和颈部淋巴结转移75 例，远处转移11 例（累及器官均为肺），局部复发和远处转移10 例。中位随访时间11.6（3.0～25.9）个月，中位OS 11.3 个月，中位PFS 8.3 个月。血清白蛋白范围（30.6～58.2），BMI 中位范围21.75（14.8～30.7）。亚组分析结果显示PS 评分（P=0.023）、rN 分期（P=0.044）与BMI 间有显著的相关性，其他亚组与BMI均无相关性（表1）。

表1 86 例R/M HNSCC 患者临床资料

2.2 临床相关营养指标与生存相关性分析

将临床相关营养指标纳入单因素Cox 回归模型分析，结果显示BMI、年龄、血清白蛋白、PS 评分、CPS 及临床分期与OS 及PFS 相关（均P＜0.05，表2）。多因素Cox 回归分析结果显示，体质量不足、年龄≥60 岁、低白蛋白、PS 评分≥2 分、CPS 评分＜1 以及rⅣ期均是增加死亡风险的因素，同时超重患者死亡风险更低，差异均具有统计学意义（均P＜0.05，表3）。

表2 临床相关营养指标单因素Cox 回归模型分析

表3 临床相关营养指标多因素Cox 回归模型分析

2.3 患者生存曲线分析

将反应营养风险指数的BMI 和血清白蛋白分别纳入Kaplan-Meier 生存曲线分析显示，BMI 与OS和PFS 显著相关（P＜0.001，图1）；血清白蛋白水平在正常范围内可显著提高OS 率及PFS 率（P＜0.001，图2）。

3 讨论

既往研究表明，更好的营养状况可改善实体瘤中PD-1 抑制剂的生存结局[9]。目前营养状况对接受抗PD-1 免疫治疗的R/M HNSCC 患者的影响鲜见报道。在R/M HNSCC 中，患者通常因营养不良伴发相关肿瘤症状，包括吞咽困难、耳痛、梗阻性厌食、疲劳、食管压迫等，导致饮食障碍与机体能量大量消耗，以至于发生恶病质甚至生存期严重缩短[10]。在本研究中Cox 风险模型以及Kaplan-Meier 生存曲线分析均显示偏瘦患者死亡风险更高及临床预后不佳。而超重的患者可以通过消耗自身储存的营养物质来延长康复时间，以达到更好的临床预后。有研究表明一种由体内脂肪细胞产生的调节体质量的激素—“瘦素”通过增加PD-1 的表达和促进炎症细胞因子以及减少免疫刺激分子，有助于诱导免疫抑制性微环境[11]。一项共计1 434 例国际多中心临床试验研究证明BMI 相对较高（≥30 kg/m2）的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗效果比BMI 正常患者显著提高，其PFS 和OS 增加1 倍，死亡风险降低47%以上[6]。肥胖会使T 细胞衰竭促进肿瘤生长，但接受免疫治疗的高BMI 患者又可能与更长的生存时间、更少的复发和更低的远处转移发生率相关，被定义为“肥胖悖论”。本研究同样证明，相较于BMI 正常的患者，超重患者死亡风险更低。

血清白蛋白可以反映患者的营养状况和癌症治疗结果，患者自身的营养情况也会对肿瘤的微环境产生一定的影响。血清白蛋白的合成受营养状况与疾病的影响，并且由于身体细胞质量和全身炎症反应的变化，癌症患者的炎症反应不仅可降低血清白蛋白合成速率，降低循环白蛋白浓度，可能还与降解增加有关，而且随着时间的推移，身体细胞量减少，导致癌症患者的体质量减轻[12]，此外重要蛋白质的逐渐丧失和炎症反应成分的持续存在也可最终导致癌症患者死亡[13]。基于Cox 回归分析，本研究发现，低白蛋白患者死亡风险更高，同时生存曲线分析结果表明血清白蛋白水平在正常范围内患者生存率更高。PS 评分已广泛用于评估癌症患者治疗的个人状态，其被证明可以预测重要的临床结果，包括生存质量、化疗毒性、化疗反应、晚期疾病、PFS 及癌症患者的OS[14]。既往研究证实，PS 评分也可能影响免疫反应[15]。PS 评分过高可能会随着疾病进展而出现恶病质，导致体质量和骨骼肌减轻，影响患者远期预后。本研究发现在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，PS 评分≥2 分的患者死亡风险增加，而且临床预后不佳。CPS 反映肿瘤对免疫治疗的敏感性，已成为免疫治疗的生物标志物之一，Keynote-040 临床研究表明接受帕博利珠单抗二线治疗受益与CPS 评分≥1 分相关，其中位生存期更长（8.7 个月vs.6.3 个月）[4]。由于肿瘤部位和受累组织的不同，肿瘤分期也与预后密切相关。本研究发现，临床分期是死亡风险的独立预测因素，rⅣ期患者的死亡风险更高。在未来，其他人体测量和营养指标也可被纳入，如动力学或断层扫描引导下的脂肪测量。

综上所述，本研究证明接受帕博利珠单抗二线治疗的超重患者比常规患者有更好的临床结果及更低的死亡风险，而体质量不足的患者预后较差。高BMI 的患者在同一阶段的OS 率和PFS 率更高。血清白蛋白在正常范围内患者临床预后更佳。体质量不足、年龄≥60 岁、PS 评分≥2 分、血清白蛋白低于正常值、CPS 评分＜1、rⅣ期是增加死亡风险的独立因素，可作为R/M HNSCC 患者抗PD-1 治疗的独立预测指标，为临床诊疗提供分层依据。