孙凝，张葆青

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一种神经发育障碍，其特征是沟通和社会互动的缺陷，以及兴趣有限和重复行为模式，包括儿童孤独症、阿斯伯格综合征(又称高功能孤独症)、不典型孤独症和衰变性精神障碍等，其严重程度可能有所不同[1]。儿童孤独症发病于婴幼儿时期，是ASD的主要表现形式，也是家长关注的焦点所在。在美国，59名儿童中即有1名儿童孤独症病例报告，患病率约为1.7%[2]，据不完全统计我国0～6岁儿童ASD集中流行率为3.51%[3]，6～12岁儿童ASD流行率为0.7%[4]。西医学对本病病因的认识尚不明确，可能与产前、产时、产后诸多因素有关，如基因表达下调、基因突变、表观遗传学，下丘脑-垂体-肾上腺素轴、缺血缺氧、免疫功能异常、氧化应激机制、神经元发育异常，机体发育序列受损等机制[5]；对本病治疗以教育干预、行为矫正为主要手段，且需要保证长期高强度的干预，势必会增加家庭和社会经济、精神等方面的压力；药物治疗多属于对症处理，针对患儿所表现的症状不同，分别采用抗抑郁剂如氟西汀、舍曲林，如合并注意力缺陷多动障碍，可选用哌甲酯等；若出现攻击、自伤行为时可应用抗精神病药如利培酮。中医药治疗本病多基于肾精亏虚、脾肾亏虚、心脾两虚、心肝火旺、痰蒙心窍等论治，以口服中药汤剂为主，但因服药困难，不利于长期坚持；应用外治法治疗本病，如针刺、推拿、耳穴贴压、五行音乐治疗等，费用较高，且患儿对针刺等治疗方法有一定畏惧感，临床应用有一定局限性。

张葆青教授，主任医师，医学博士，博士研究生导师，从事中医儿科医、教、研工作30余年，对儿童神经精神心理疾病有着独特的认知。她通过多年的临床经验，总结出一套独有的治疗方式方法，运用中医药理论开具膏方，对患儿进行长期细致的治疗，大大提高了患儿的认知能力，改善患儿与其家长的交流状态。张教授认为本病病位在脑，病机总为痰浊闭窍、心神不宁，治疗用药以培补先后天之本，化痰开窍为主。本文拟通过中医传承辅助平台方剂分析系统对膏方组成进行分析，总结出导师治疗儿童孤独症的组方用药规律，为临床治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 处方收集与筛选 收集2012年1月至2021年7月在山东中医药大学附属医院儿科门诊就诊的孤独症患儿处方，并筛选回访确有疗效的方剂60首。

1.2 分析软件 中国中医科学院中药研究所提供的“中医传承辅助平台(TCMISS)V2.5”软件。

1.3 药物名称规范 为防止药物频次降低影响其关联性，按照《中华人民共和国药典》规范药物名称，如“广藿香”计作“藿香”、“酒五味子”计作“五味子”；未标明炮制方法的中药如白芍、山药、白术等均按生者算；制作膏方所用辅料如饴糖、冰糖、木糖醇等均不纳入统计分析，以防止影响药物间关联性。

1.4 方剂的录入与核对 将规范后的方剂录入中医传承辅助平台，数据录入与审核由2人共同负责，以确保数据准确。

1.5 数据分析 应用“中医传承辅助平台(V2.5)”软件，进行组方药物频次统计，组方规律分析及潜在新方分析等。

2 结果

2.1 药物频次统计结果 60首膏方共包含105味中药，其中16味中药使用频率高于35次，使用频次最高的药物为豁痰开窍药石菖蒲，其频次统计为60次，即每首膏方皆用之。见表1。

表1 使用频次>20的药物

2.2基于关联规则的组方分析将支持度个数(所有方剂中药物出现的个数)设为30，置信度设为0.6，得到频度≥40的常用药对23个，见表2，选择“规则分析”得到常用药对组合的规则分析，见表3，同时建立药物关联的网络图，见图1。

表2 常用药物组合

表3 常用药对组合的规则分析(支持度为50%，置信度>0.6)

图1 常用药物组合网络图

2.3新方分析选择“新方分析”，应用聚类分析，设定相关度为6，惩罚度为2，提取得到核心组合12个，见表4，新方组合5个，见表5。并进行网络可视化展示，见图2。

表4 核心组合

表5 潜在的新方组合

图2 新方聚类的核心组合

3 讨论

中医古代文献中并无记载“儿童孤独症”相关病名，但根据症状可将本病归于“童昏”“语迟”“无慧”“惛塞”“视无情”的范畴，如《国语·晋书》中载：“童昏不可使谋”；《诸病源候论·小儿杂病诸候》载：“人有禀性不和，而心神惛塞者”；《阎氏小儿方论》载：“心气不足，五六岁不能言，菖蒲丸。”等。现代医家基于此类文献记载，结合自身经验，应用中医药治疗儿童孤独症，取得良好疗效[6-7]。导师认为本病病机总为痰浊闭窍，心神不宁。临床中常见儿童孤独症合并有智力障碍，其辨证分型为肾精亏虚或脾气虚弱，组方常以四君子汤合开心散为基础，培补先后天，豁痰开蒙；高功能孤独症患儿多合并注意力缺陷多动障碍[8]，且以“注意力不集中”为诉求前来就诊为多，辨证分型当属心肝火旺或痰蒙心窍，组方时常合用泻心汤、小柴胡汤、黄连温胆汤。

3.1 首重豁痰以益智 对用药频次进行分析，前10味分别是石菖蒲、益智仁、陈皮、远志、茯神、白术、麸炒枳壳、黄连、白芍、柴胡，可见张教授治疗本病以豁痰开窍，益智安神为主，兼以理气健脾、滋阴疏肝。

“怪病皆由痰作祟”，张教授认为痰邪为本病发生的重要病理因素。脑窍以清净为首，心神以清明为要，痰之秽浊，易扰乱神明。孤独症患儿较正常儿童脾胃虚弱[9]，脾虚失运，痰浊内生，入于心、脑，扰乱心神，蒙蔽清窍，则出现语言、智力、动作等方面的异常表现。石菖蒲药性辛、苦、温，能开心孔，通九窍，明耳目，出声音，具有豁痰开窍、益智醒神等功效，《本草新编》指出其“能开心窍，善通气，……能治善忘”，现代医家将其列为豁痰开窍类中药，被广泛应用于治疗闭证神昏类的方剂中[10]，药理研究也表明其有良好的启神益智效果，具有中枢神经治疗作用[11]。结果显示石菖蒲使用频次最高，频率达100%，说明石菖蒲为君药，且治痰要药陈皮使用频率也高达96.7%，体现了张教授对痰邪致病的重视。

3.2 培补先、后天以益智 儿童孤独症除社会交往、沟通障碍等核心症状外，常伴有认知障碍，大部分患儿处于智力偏低和智力轻中度低下范畴[12]，张教授处方常选用益智仁、远志等滋肾益智药物，此次研究中益智仁使用频率达96.67%、远志使用频率达93.33%，清半夏、益智仁，陈皮、益智仁及陈皮、远志为常用药对。益智仁为姜科植物益智的果实，入肝脾肾三经，具有开窍醒神摄唾的功用，王好古曰：“益智本脾药，益脾胃，理元气”，李时珍曰：“脾主智，此物能益脾胃故也，故名益智。”现代研究表明益智仁具有益于认知、抗炎、抗氧化的功用，在治疗神经退行性疾病中具有良效[13]，益智仁挥发油可提高学习记忆能力，改善认知障碍[14]。心主神明，心失所养则心窍不通，可见精神活动异常，表现为不喜交际，表情冷漠，双目无神，看似聪而无慧[15]。远志味苦入心定志，性温滋肾益智，《神农本草经》载：“其利九窍，益智慧，耳目聪明。”《本草纲目》载：“此草服之能益智强志”。药理研究表明远志有改善记忆，抗痴呆，脑保护的作用[16]。茯神为多孔菌科植物茯神木的白色部分，具有宁心安神定志之功用，《本草经解》载：“茯神，气平，味甘，……开心益智，安魂魄，养精神。”石菖蒲、远志、茯苓、人参为经典名方“开心散”之基本组成，张教授认为小儿稚阴稚阳之体，党参性甘味平，较人参效力更缓和，故用党参而不用人参。《本草纲目》载：“《神农本草》止言茯苓，《名医别录》始添茯神……后人治心病必用茯神。”《本草别录》载：“茯苓入脾肾之用多，茯神入心之用多”，张教授用茯神代替茯苓，取其宁心安神之效。将其四药合用交通心肾、启闭开窍，益智安神。药理研究表明，开心散有保护神经细胞、增强学习能力等作用[17]。

孤独症儿童普遍存在多种饮食行为问题，研究表明挑食、吃饭玩耍以及吃饭时间长的患儿孤独症症状更重[18]。张教授以补脾益气经典方四君子汤为处方基本组成，其中白术为脾家要药，甘味补脾而除湿，现代研究发现白术具有增加记忆力，提高学习能力的作用[19]。党参性平、味甘，善补中州，和益脾胃，现代研究表明党参具有拮抗记忆获得障碍、巩固障碍及重现障碍的作用[20]。本方补脾气，滋化源，培补先天之本以益智，适用于脾虚不运，气血生化无源症见发育迟缓，少气懒言患儿。

3.3 行肝气而泻心火 张教授认为治疗本病应注意调畅全身气机，尤重行肝气，气机不畅，水液输布代谢异常，聚而成痰，进一步阻滞清窍。在药物频次分析中，白芍为常用药物第8位，使用频次达48次，柴胡为常用药物第10位，使用频次为46次。张教授加用柴胡疏肝解郁，兼助增智，使气机条达，现代研究表明柴胡中的柴胡皂苷A可以缓解海马神经元损伤，具有一定的脑保护作用[21]。白芍入肝脾二经，柔肝养血，药理研究发现白芍中的芍药苷对神经元损伤具有一定治疗效果[22]。心为“枢机万物，神思百出者”，心经火旺，扰其心神，则见患儿烦躁不安，多动少寐，黄连味苦，性寒，归心、肾经，《本草经解》载“黄连，入心清火，火清则心明，能记忆也。”如《合剂局方》泻心汤用黄连七钱，泻心经实热。连翘，性微寒无毒，味苦，《雷公炮制药性解》曰“虽泻六经而心经为最”。本次研究中黄连使用频次为50次，连翘使用38次，为组方常用药物，体现了张教授“泻心火，心清则明”的观点。

3.4 组方常用药对 对用药模式分析，得到用药频度40以上常用药对24个，清半夏常与陈皮、党参、益智仁、石菖蒲、黄连、茯神、远志、柴胡合用，陈皮常与黄连、党参、益智仁、藿香、远志、厚朴、石菖蒲、五味子、茯神、麸炒枳壳、连翘、炒白术合用，黄连常与党参、益智仁合用。清半夏配伍陈皮为二陈汤之基本，《长安药解》载：“半夏妙安惊悸，陈皮善开胸膈，最扫痰涎。”二者合用燥湿化痰以绝生痰之源，研究表明陈皮、半夏具有调节大脑生理功能、情绪异常和认知异常的功能[23]。清半夏与黄连配伍，“半夏生当夏半，乃阴阳交换之时，能通阴阳合表里”，黄连善清心经之火，二者合用可清痰热，交通阴阳，适用于痰热内扰，精神烦躁，高声喊叫，跑跳无常，夜不成寐患儿。本病患儿脾常不足，后天之本失于补养，气血亏虚，心、脑失养，表现为患儿届年不语或言语不利，发育迟缓，陈皮与党参配伍、陈皮与白术配伍都可益气健脾，理气调中。

3.3 新方分析 根据改进的互信息法药物间关联度分析结果，由复杂系统熵聚类演化出12个核心组合，核心组合中运用了补益类药如黄芪、党参、菟丝子、甘草、白扁豆、枸杞子，化痰药如清半夏、青礞石、胆南星，宁心安神类药如五味子、莲子心、黄连，温阳通脉类药如桂枝、附片。可见张教授认为本病病机本虚标实，治标必不忘求本，菟丝子、枸杞子温先天肾气，党参、白扁豆运后天脾气，先后天之本兼顾。在核心组合基础上，通过算法，提取用于新方聚类的核心组合5个，新药对1有五味子、茯苓、桂枝等，“桂枝升大气，降逆气，抑肝木之盛，理肝木之郁，调脾胃之气”[24]，三药合用，调气机，益心脾，安心神，适用于心神失养证患儿；新药对3有胆南星、青礞石、天麻、黄芪，具有化痰潜阳补虚之功，适于痰邪闭阻，痴呆面容者，其中青礞石[25]可减少兴奋性神经递质对脑神经元的毒性作用，对维持脑细胞功能有益；新药对2、5中应用党参、鸡内金、白扁豆、山楂、麦芽补益脾气，消食开胃，适用于脾气虚弱证，食少纳呆、发育迟缓者；新药对4中有菟丝子、枸杞子、黄芪、牛膝，有补肾填髓之功效，适于肾精虚，神志失于充养，症见智力障碍，表情淡漠，腰酸腿软者。

综上，通过方证分析，充分论证了本病病机为痰浊闭窍、心神不宁，痰邪为最重要的病理因素，贯穿疾病始终，治疗多选用豁痰开窍醒神，养心安神，理气化湿类药物，治疗以豁痰开窍，益智安神为主，兼以理气化湿、滋阴疏肝。张教授运用膏方治疗本病，在提高患儿语言表达能力、理解能力，缓解患儿沟通社交障碍，稳定患儿情绪等方面取得良效。本文运用中医传承辅助平台(V2.5)，分析了张葆青教授运用膏方治疗儿童孤独症的用药经验，为中医药治疗儿童孤独症提供了临床思路和借鉴。