祝家海，邵汉瑞，王鑫乐，易小田，赵松凌，朱亚，邹浩

（昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科二病区，云南昆明650101）

胆囊癌（gallbladder carcinoma，GBC） 是一种在胆囊结石、慢性炎症等各种因素的作用下发生于胆囊上皮细胞的恶性肿瘤[1]，是胆道系统恶性肿瘤中最常见的肿瘤，占全球胆道恶性肿瘤的80%~95%[2]，在胃肠道恶性肿瘤中位居第六[3-4]。西方国家 的GBC 5年总生存（overall survival，OS） 率 为10%~25%[5]，其中美国GBC 5年OS 率为18%[6]。而我 国2012—2015年 的GBC 5年OS 率 为16.4%[7]。从全球范围来看，GBC 的发病率因地理位置不同而差异巨大，发病率最高的是智利（27/100 000）[8]。我国上海市1973—1975年男性发病率为1.1/100 000，女性为1.7/100 000，而2006—2009年男性和女性发病率分别为2.9/100 000、3.9/100 000，在几十年间GBC 发病率急剧增加[9]。根治性切除是唯一可能治愈GBC 的方法[10]。其中T2 期GBC 肝切除范围各指南推荐不一[10-12]。我国2019 版的GBC 诊断和治疗指南[10]指出T2a 期的GBC 在获得确切循证医学证据之前推荐联合距胆囊床2 cm 以上的肝组织楔形切除，而T2b 期GBC 肝切除的范围可为肝楔形切除或肝脏4b+V 段切除，两者优劣尚不能确定。日本的胆道肿瘤临床实践指南推荐T2 期GBC 在术中或后续追加行扩大切除术[11]。NCCN 指南推荐T2 期GBC行肝IVb+V 段切除术，为了获得阴性切缘，可行肝扩大切除和（或）胆管切除[12]。故本文通过运用Meta 分析系统评价T2 期GBC 中肝楔形切除术与肝IVb+V 段切除术术后患者1、3、5年OS 率来评估T2 期GBC 肝切除的最佳范围。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

采用主题词和自由词相结合的搜索策略用计算机全面检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of science、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBMdisc）、中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、万方数据资源系统（WanFang Data）、 维普数据库(VIP Database)。检索时间自建库至2021年9月。英文检索 词： Gallbladder Neoplasm、 Gallbladder Cancer、Gallbladder Carcinoma、 Extensive Radical Resection、Extensive Resection、 Hepatic Resection、 Wedge Resections、Segmental Resection 等。中文检索词：胆囊癌、胆囊恶性肿瘤、胆囊癌根治术、胆囊癌根治性切除、肝切除、肝楔形切除等。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：⑴观察性研究或随机对照实验；⑵术中或术后病理诊断为T2N0~T2M0 期GBC（包括T2a 期GBC 和T2b 期GBC）；⑶肝切除范围为肝楔形切除（楔形切除距胆囊床2 cm 以上的肝组织）和肝IVb+V 段切除；⑷手术行R0切除（显微镜下术后病理切缘无肿瘤细胞残存）和（或）R1切除（显微镜下术后病理切缘见肿瘤细胞残存）；⑸至少包括1、3、5年OS 率其中一项。排除标准：⑴非原发性GBC；⑵GBC 合并其他恶性肿瘤；⑶术后进行放疗、化疗等辅助治疗；⑷其他疾病导致的死亡；⑸个案报道、会议文献、综述、Meta 分析等文献。

1.3 数据提取及质量评价

由2 名研究人员对获得的全部文献进行独立评价，分别阅读全文后根据纳入及排除标准，决定文献的纳入或排除。当对纳入的文献有争议时，由第3 名研究者参与评价，共同商讨后取得一致意见。提取数据包括作者、发表年份、国家、分期、纳入病例数、1、3、5年OS 率。使用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS） 对纳入的文献进行质量评价，具体包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价[13]，总分9 分，当得分≥5 分即认为是高质量研究。

1.4 统计学处理

采用RevMan5.4 软件进行统计分析。评估指标为二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）进行统计分析，同时采用95%可信区间（CI）来表示检验效应量水准。通过I2评价异质性，若P>0.10，I2<50%，则无显著异质性，采用固定效应模型进行合并分析；若P≤0.10，I2>50%，则各项研究之间有显著异质性，采用随机效应模型进行合并分析。各效应量均给出95%CI，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果

共检索到658 篇文献，具体包括：PubMed 117 篇、 Embase 167 篇、Web of Science 153 篇、Cochrane Library 6 篇、CBMdisc 26 篇、CNKI 63 篇、万方93 篇、维普33 篇。剔除重复文献，并浏览文题和摘要和全文后，最终8 篇文献[14-21]纳入Meta 分析，其中英文文献6 篇，中文文献2 篇。再对8 篇文献[14-21]的参考文献进行检索，未发现新的符合条件的文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索及筛选流程Figure1 Literature search and screening process

2.2 纳入文献基本特征及质量评价

文献[14-21]为2007—2021年的回顾性研究，其中来自中国3 篇[15,20-21]、日本2 篇[14,17]、韩国2 篇[18-19]、法 国1 篇[16]。8 篇文献[14-21]均为T2 期GBC，其中2 篇文献[14, 20]根据美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟（AJCC/UICC）发布的第8 版TNM分期，把T2 期分为T2a 期（侵及腹膜面的肌周结缔组织但未穿透浆膜）和T2b 期（侵及肝脏面的肌周结缔组织但未进入肝脏）[22]。8 篇文献[14-21]共纳入1 909例T2 期GBC 病例。T2 期GBC 进一步分期的2 篇研究中，均为R0切除，共纳入311例病例，其中T2a 期GBC 共141例，T2b 期GBC 共170例。8 篇文献[14-21]中 行R0切 除3 篇，R0和R1切 除5 篇。采用NOS 评 价，结果6 分3 篇，7 分4 篇，8 分1 篇，均为高质量研究。T2 期GBC 纳入文献基本特征及质量评价见表1，T2a 期GBC 纳入文献基本特征及质量评价见表2，T2b 期GBC 纳入文献基本特征及质量评价见表3。

表1 T2期GBC纳入文献基本特征及质量评价Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of the included literature for T2 GBC

表2 T2a期GBC纳入文献基本特征及质量评价Table 2 Basic characteristics and quality evaluation of the included literature for stage T2a GBC

表3 T2b期GBC纳入文献基本特征及质量评价Table 3 Basic characteristics and quality evaluation of the included literature for stage T2b GBC

2.3 Meta分析结果

2.3.1 生存率分析 T2 期GBC 5个临床回顾性分析R0及R1切除的研究[16-19, 21]中，3个研究[17-18, 21]可 获得1、3、5年OS 率，2个研究[16, 19]只可获得5年OS率。而分析R0切除的3个研究[14-15, 20]中，2个研究[14-15]可获得1、3、5年OS 率，1个研究[20]只可获得5年OS 率。2个研究R0切除的T2a 期和T2b 期GBC 回顾性研究[14, 20]中，只可获得5年OS 率。与肝楔形切除术相比较，肝IVb+V 段切除术不能提高R0及R1切除的T2 期GBC 1、3、5年OS 率，差异无统计学意义（P>0.05）（图2A-C）。

图2 T2 期GBC 肝楔形切除术及肝IVb+V 段切除术后生存分析（R0切除和R1切除） A：1年生存分析；B：3年生存分析；C：5年生存分析Figure 2 Survival analysis of T2 GBC patients after wedge resection and IVb+V segment resection (R0 resection and R1 resection) A:1-year survival analysis;B:3-year survival analysis;C:5-year survival analysis

与肝楔形切除术相比较，肝IVb+V 段切除术不能提高1、5年OS 率，差异无统计学意义（P>0.05），但肝IVb+V 段切除术提高了3年OS 率（P=0.03），差异有统计学意义（图3A-C）。

图3 T2期GBC肝楔形切除术及肝IVb+V段切除术后生存分析（R0切除） A：1年生存分析；B：3年生存分析；C：5年生存分析Figure 3 Survival analysis of T2 GBC patients after wedge resection and IVb+V segment resection (R0 resection) A: 1-year survival analysis;B:3-year survival analysis;C:5-year survival analysis

与肝楔形切除术相比较，肝IVb+V 段切除术不能提高R0切除的T2a 期GBC 的5年OS 率，差异无统计学意义（P=0.28）（图4）；也不能提高R0切除的T2b 期GBC 5年OS 率，差异无统计学意义（P=0.97）（图5）。

图4 T2a期GBC肝楔形切除术及肝IVb+V段切除术后5年生存分析（R0切除）Figure 4 Five-year survival analysis after wedge resection and IVb+V segment resection of T2a GBC(R0 resection)

图5 T2b期GBC肝楔形切除术及肝IVb+V段切除术后5年生存分析（R0切除）Figure 5 Five-year survival analysis after wedge resection and IVb+V segment resection of T2b GBC(R0resection)

2.3.2 发表偏倚风险评估 研究者已全面检索国内外多个数据库，同时I2评价异质性显示：1、3、5年OS 率，研究资料同质性好，发生发表偏移的可能小（均P>0.10）（表4）。由于纳入的研究有限，未运用漏斗图进行发表偏倚评价。

表4 Meta分析结果及异质性分析Table 4 Heterogeneity analysis and Meta-analysis

3 讨 论

GBC 早期无特异性的临床症状及体征，诊断存在一定困难。当出现明显的临床症状时，则多已至中晚期，往往失去了根治性治疗的机会，其预后较差。众多学者均认同Tis 及T1a 期GBC 行单纯胆囊切除术即可达到R0切除，T1b 期及以上则需行GBC 根治性切除术。而T2 期GBC 肝切除的最佳范围，各指南推荐存在差异[10-12]。

本研究通过检索国内外多个文献数据库，共纳入8 篇符合标准的文献，均为回顾性研究。每篇文献NOS 评分≥6 分，为高质量研究，Meta 分析结果具有较高的可信度。Meta 分析结果显示：对于R0切除和R1切除的T2 期GBC，肝楔形切除和肝IVb+V 段切除的术后远期OS 率无明显差异。R0切除的T2 期GBC，两种肝切除范围的术后远期OS 率也无明显差异。对于到达R0切除的T2 期GBC 进一步分为T2a 期及T2b 期，其远期生存率也无差异。R0切除使得肝楔形切除和肝IVb+V 段切除的T2 期GBC 达到了相同的术后远期生存效果。因此，以上两种肝切除范围可能并不是影响T2 期GBC 预后的主要因素，而是否达到R0切除才是。

Choi 等[23]对T2 期GBC的预分析研究显示：R0切除与R1/RX切除相比，能显著提高T2 期GBC 的术后5年OS 率（51.8%vs.16.5%，P<0.001），同样也能减少肿瘤的复发（13/48vs.35/48，P=0.013）。一项有关T2 期GBC 预后的单因素分析[24]中也呈现出同样的研究结果，手术切缘是一个影响预后的主要因素（OR=7.41，95%CI=2.19~25.13，P=0.001 3）。Behari 等[25]有关GBC 扩大切除术后生存研究发现，R0切除的GBC 患者的中位OS 明显优于R1切除的患者（25.8个月vs.17个月，P=0.03），与本篇Meta 分析结果相似。

与肝脏相邻的胆囊壁缺乏浆膜层，其肌周结缔组织和肝脏的肌周结缔组织直接相连，这种解剖学结构使得肝脏侧的GBC 更易侵犯肝脏及发生转移[3]。Kwon 等[18]多中心研究指出：T2b 期GBC 肿瘤复发率高于T2a 期GBC （31.0%vs.24.6%，P=0.035）。Jung 等[26]的研究也发现，T2 期GBC 肿瘤胆囊床和肝脏复发相对少见，仅发生于T2b 期GBC。Shindoh 等[27]的国 际 多中 心 研究 发 现，T2b 期GBC 的血管侵犯远远高于T2a 期（50.6%vs.12.9%，P<0.001），在单纯胆囊切除术后再行根治术时发现在附近的肝实质内微转移灶肝脏侧多于腹腔侧（33%vs.6%，P<0.001）。Endo 等[28]研究发现，淋巴途径和胆囊静脉途径是GBC 肝转移的两种主要途径，而胆囊静脉途径是肝转移最主要的途径。Yoshimitsu 等[29]研究也指出，66%的GBC 肝转移灶都发生在胆囊静脉回流区域，GBC 肝转移与胆囊静脉的回流密切相关。一项有关GBC 扩散方式的研究[30]中发现，肝脏侧胆囊静脉有2~20 条不等，最终汇聚到与胆囊床相毗连的肝方叶，腹腔侧有1 或2 条胆囊静脉，直接终于肝脏或流经肝外胆管静脉丛后终于肝方叶。或许这是肝脏侧GBC 肝转移发生率高于腹腔侧的解剖学基础之一。Yoshimitsu 等[31]从胆囊血管中注射造影剂后用螺旋CT 观察到胆囊静脉回流最常见的部位是胆囊窝周围的肝IV 和V 段。Sugita 等[32]运用CT 血管造影技术及Ohtsuka 等[33]研究，进一步发现胆囊静脉回流到肝IVb+V 段。T2 期GBC 的肿瘤位置（腹腔侧或肝脏侧）与患者的预后及复发相关。从本篇Meta分析的结果来看，T2 期GBC 可行距胆囊床2 cm以上的肝组织切除或肝IVb+V 段切除。但对于T2b 期GBC 而言，术中往往不行肝组织的冷冻病理检查，无法精准评估GBC 对肝脏的侵犯范围及侵犯深度，若仅行肝楔形切除，可能切除范围不够，而导致转移灶的残留，从而无法达到R0切除，增加复发几率。因此，对于T2b 期GBC 可行肝IVb+V 段切除，但术中出血量、住院时间以及术后的切口感染、胆汁漏等并发症等需要纳入考虑范畴，同时也需要更多的循证医学证据辅助决策。后续可结合患者一般资料（如年龄、性别等）、检验学、影像组学等资料开发可预测GBC 肝转移范围的模型，从而可更好地进行术前手术规划，使患者获得最多的益处。

Zaydfudim 等[34]研究指出，淋巴结转移是GBC术后生存时间的独立预测因素，病理证实淋巴结转移的患者预后较差。陈晨等[35]研究结果显示，淋巴结转移影响GBC 患者的预后，并进一步指出阳性淋巴结数为GBC 患者预后的独立危险因素，可作为评判淋巴结状态的有效指标之一。Chong等[36]一项T1/T2 期GBC 行无肝切除的根治性淋巴结切除研究显示，T2 期GBC 行扩大淋巴结切除术与T1a 期GBC 行单纯胆囊切除术相比，两者术后5年的疾病特异生存率及无病生存率均无差异。T1a 期GBC 行单纯胆囊切除术就可达到根治性切除，T2 期GBC 行扩大淋巴结切除也同样到达了T1a 期GBC 的治疗效果。可见淋巴结清扫是影响T2 期GBC 预后的一个重要因素，而是否行肝切除并不影响T2 期GBC 的预后。因此，T2 期GBC 的R0切除应包括手术切缘及根治性淋巴结清扫。

本研究还存在一定的局限性，如纳入的研究均为回顾性研究，缺乏随机对照试验的研究数据。其次，评价指标仅有1、3、5年OS 率，缺少术前基本情况及术后指标如手术时间、术中出血、住院时间、复发转移等。同时对于T2a 期及T2b 期GBC，纳入的研究仅2 篇，样本量少，有待进一步研究和完善。

综上所述，T2 期GBC 可行距胆囊床2 cm 以上的肝组织切除术或肝IVb+V 段切除术，以达到R0切除为目的。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。