黄坤，何运胜，张红梅，黄正红，袁心柱，赵攀，李建波，赵平武

（四川省绵阳市中医医院1.普通外科2.病理科，四川绵阳621000；3.成都中医药大学医学技术学院，四川成都611137；4.川北医学院附属南充市中心医院肾内科，四川南充637000）

小细胞神经内分泌癌（small-cell neuroendocrine carcinomas，SNECs），是一种起源于神经内分泌组织的恶性肿瘤，其多见于肺组织，仅有2%~2.5%的小细胞癌来源于肺外组织[1-2]。胆囊神经内分泌癌（gallbladder neuroendocrine neoplasm， GB-NEN）是一种极为罕见的恶性肿瘤，约占神经内分泌肿瘤的0.5%，胆囊恶性肿瘤的2.1%[3]，胆囊小细胞癌（small cell carcinoma of gallbladder，SCCG）作为GBNEN 家族的一员，其发病更为罕见，约占胆囊恶性肿瘤的0.5%[4]。并且预后更差，其5年生存率不足8%，多数患者在确诊后1年内死亡[5]。由于发病罕见、缺乏多中心大样本临床研究，因此该病尚无标准化的最佳治疗方案。手术治疗被认为是对于大多数恶性肿瘤的最佳治疗手段[6-7]。然而，SCCG 患者预后的独立影响因素，以及手术治疗的价值及手术治疗的最佳受益人群目前仍然是不清楚的。

美国国立癌症研究所的癌症监测、流行病学和 结 局（the Surveillance， Epidemiology， and End Results，SEER）数据库是美国恶性肿瘤登记的权威数据库，该数据库详细记录1973年以来美国部分州县大量患者（约占美国人口的28%）的发病、病理、治疗及预后等信息，正是SEER 数据库具有样本量大、资料全面等特点，且具有较为完整的随访数据，为少见类型肿瘤的大样本分析提供可能[8-11]。基于此，本研究基于美国SEER 数据库中患者资料，系统性分析手术治疗在SCCG 的治疗价值，旨在为临床制定SCCG 精准、个体化的治疗决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用SEER*Stat version8.3.9 软件从SEER 数据库中提取2000—2018年期间，经过病理学确诊为SCCG 患者的临床病理及预后资料。数据库更新日期为2021年4月。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：⑴患者初诊时为SCCG；⑵经病理学确诊；⑶确诊年份为2000—2018年；⑷病理学类型符合ICD-O-3 编码为：“8002/3”、“8041/3”、“8042/3”、“8044/3”、“8045/3”；⑸发病年龄不限。排除标准：⑴多源性肿瘤；⑵经过尸检或死亡证明确诊的病例；⑶研究指标无法获取；⑷临床或随访信息记录不完整。

1.3 提取数据

提取患者的诊断年龄、种族、性别、原发肿瘤部位、治疗信息、生存时间及生存结局等资料。

1.4 统计学处理

本研究中，肿瘤特异性生存期（cancer-specific survival，CSS） 和总生存期（overall survival，OS）为研究终点，CSS 定义为诊断至随访截止或因SCCG 死亡的时长（月），非SCCG 死亡和失访患者数据作为删失数据；OS 定义为诊断至随访截止或任何病因死亡的时长（月），失访患者作为删失数据。应用Stata/MP 16.0 软件和R 软件（version 4.1.1，http://www.r-project.org）进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，非正态分布计量资料采用中位数和四分位间距（IQR）进行描述，计数资料采用率表示，组间对比采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 法计算生存率，生存率比较采用Log-rank 法，采用多因素Cox 比例风险模型进行独立预后因素分析并计算风险比（HR）及对应95%置信区间（CI）。所有检验均为双侧尾。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 纳入病例特征

经筛选，116例SCCG 患者符合条件并纳入分析，中位年龄64 岁（IQR：54~75 岁）；其中男35例（30.2%），女81例（69.8%）。手术组63例（54.3%），非手术组53 （45.7%）例。27例（23.3%）接受放疗，76例（65.5%）接受化疗。22例（19.0%）肝脏转移。两组患者在生存时间方面存在差异（均P<0.05）（表1）。

表1 SCCG患者的基线特征表Table 1 Baseline characteristics of patients with SCCG

2.2 SCCG患者的预后分析

中位随访9个月（IQR：3~19.5个月），手术组63例中，共死亡45例（71.43%），其中肿瘤相关性死亡42例（66.67%）。非手术组53例中，共死亡48例（90.57%）， 其中肿瘤相关性死亡44例（83.02%）。手术组和非手术组的总中位生存时间分 别 为：16个月（IQR：9~92个月） 和7个月（IQR：4~12个月）。估算的手术组与非手术组1年OS 率分别为：62.40%和23.70%，Log-rank 检验显示两组差异均有统计学意义（χ2=19.75，P<0.001）。估算的手术组与非手术组1年CSS 率分别为：64.81%和26.08%，Log-rank 检验显示两组差异均有统计学意义（χ2=8.53，P<0.001）（图1）。单因素Cox 分析显示：年龄、肝转移情况、手术、化疗、放疗与患者的OS 及CSS 均相关（均P<0.05）（表2），手术治疗能明显提高患者的OS 和CSS （图2）。将上述变量纳入多因素Cox 回归分析显示：年龄、肝转移情况、放疗、手术是OS 的独立影响因素（均P<0.05）；肝转移情况、放疗、手术是CSS 的独立影响因素（均P<0.05）（表3）。

图1 SCCG患者的OS和CSS曲线 A：OS；B：CSSFigure 1 CSS and OS curves of SCCG patients A:OS;B:CSS

表2 SCCG患者的OS和CSS单因素Cox分析Table 2 Univariate Cox regression analysis of OS and CSS in SCCG patients

图2 手术对不同亚组SCCG患者预后影响的森林图 A：OS；B：CSSFigure 2 Forest plots of the influence of surgery on survival in different subgroups A:OS;B:CSS

表3 SCCG患者的OS和CSS的多因素Cox回归分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of OS and CSS in patients with SCCG

2.3 手术治疗在不同亚组SCCG患者中的价值

根据患者临床病理特征将病例划分为不同亚组，采用多因素Cox 比例风险模型评估手术对不同亚组患者CSS 和OS 的影响（表4）。分析显示，手术能提高年龄60 岁以下、女性、未婚、无肝转移、未接受放疗、 接受过化疗的患者的OS 和CSS（图2）。

表4 手术对不同亚组SCCG患者OS和CSS影响的多因素Cox 回归分析Table 4 Multivariate Cox regression analysis of the influence of surgery on OS and CSS in different subgroups of SCCG patients

3 讨 论

SCCG临床极为罕见，其发生率约为5.25/10万[12]，最早由Albores-Saavedra 等[13]于1981年首次报道，截至目前，国内外文献报道的病例不足100例[12, 14]。由于该病发病率低，目前仍缺乏大样本、多中心及前瞻性的临床研究数据[15-16]，因此尚无标准化治疗方法。手术、放疗、化疗仍是目前主要的治疗手段[17]。然而，SCCG 患者预后的独立影响因素及手术治疗的价值及其最佳的受益人群目前仍不清楚。SEER 数据库是美国癌症数据的主要来源，包括人口统计数据、原发肿瘤部位、肿瘤形态学、分期、治疗及随访等资料[8, 11, 18]。基于此，本研究利用SEER 数据库临床病例样本量大、临床资料丰富的特点，系统性地分析影响SCCG 患者OS 和CSS的独立影响因素，评价手术治疗在SCCG 患者治疗中的价值，并筛选最佳手术获益人群。

本研究显示，年龄、肝转移情况、放疗、手术SCCG 患者OS 的独立影响因素（均P<0.05）。肝转移情况、放疗、手术是SCCG 患者CSS 的独立影响因素。手术治疗能提高SCCG 患者的OS 和CSS。尤其是年龄<60 岁、女性、未婚、无肝脏转移、未接受放疗和接受化疗的患者。Grossman 等[2]在对肺外小细胞癌的研究显示，年龄、肿瘤分期、放疗和手术是独立的预后影响因素。这与我们的研究结论是基本一致的。Lee 等[14]和Groeschl 等[6]通过小样本病例的研究表明手术治疗是SCCG 患者OS 的主要手段。Groeschl 等[6]研究表明，手术切除能明显提高肝胰胆管部的小细胞癌患者的OS。Bakogeorgos 等[19]、Wu 等[20]、Huang 等[21]的研究也得出类似结论。本研究进一步证实手术治疗能提高SCCG 患者的OS 和CSS。然而值得注意的是，章正威等[22]研究也显示IV 期GB-NEN 患者行手术治疗无明显获益。同样地，Grossman 等[2]也表明对于胃肠道的小细胞癌，手术治疗能使患者明显获益，而与肿瘤是否转移或肿瘤大小无关，而定位于头颈部、泌尿系和乳腺的小细胞癌，则手术不能获益。Li 等[23]在对食管小细胞癌的研究中也同样表明手术治疗不能提高患者的OS 和CSS。上述研究提示并非所有患者都能通过手术治疗获益。因此，筛选出最佳的手术获益人群在临床实践中具有重要的意义。

本研究通过亚组分析发现年龄<60 岁、女性、未婚、无肝脏转移、未接受放疗和接受化疗的SCCG 患者可能是最佳手术获益人群。Li 等[24]研究显示，65 岁以上胆囊腺癌患者预后更差。Li 等[25]与Akce 等[26]也证实，老年胆囊癌患者预后更差。Li 等[23]在对食管小细胞癌的研究中显示，>65 岁患者的总死亡风险是<65 岁患者的1.351 倍。而本研究表明，年龄是SCCG 患者OS 的独立影响因素，相比于60 岁以下的患者，60 岁及以上患者的死亡风险是1.67 倍，这在一定程度上同研究[23-26]是一致的。更进一步地，通过亚组分析发现，手术治疗对于60 岁以下患者能明显获益，而对于60 岁以上的患者则不能，这一点与临床的经验也是相一致的。因为60 岁以上的患者，基础疾病可能增多，手术并发症的风险可能更大，同时也可能与氧化应激、免疫损伤、细胞衰老等因素有关[27-28]。Li等[25]研究发现，女性的胆囊癌患者预后更差，这或许与内分泌激素水平的改变和紊乱有关[29-30]。婚姻家庭是患者生活的基本单元和社会支持的重要来源[31]。一系列研究[32-36]表明，婚姻状况与患者的生存率有明显相关性，相比于未婚而言，已婚患者预后更好可能与患者的经济状况、保险状况等因素相关。本研究显示，在女性和未婚人群中，手术治疗能明显提高患者的OS 和CSS。其具体原因不清楚，可能与激素水平改变、未婚人群年龄相对较小，社会经济和保险状况进一步改善等有关。Abdelfatah 等[37]在对腹膜后肉瘤的报道中显示，放疗可以降低局部复发的风险。Usmani 等[17]报道了1例SCCG 患者，在接受胆囊切除术后，联合应用化疗和放疗，使患者获得15个月的无复发生存期，提示放疗对于控制局部复发可能有一定的作用。在本研究中，放疗可以提高SCCG 患者的OS 和CSS，并且是患者预后的独立影响因素。然而，在亚组多因素分析中，发现在接受放疗的患者组中，手术治疗并不能提高患者的OS 和CSS。笔者分析认为，可能是由于放疗组中接受手术的患者数目过少（8/27），导致检验效能不足引起。因此，需要后续进一步的研究证实。Kanetkar 等[15]报道显示，对于SNECs，新辅助化疗可增加R0切除率。Song 等[38]也曾报道1例巨大的神经内分泌癌经新辅助化疗后成功进行了根治性切除。这与本研究是相一致的。本研究也进一步证实了，在接受化疗的亚组中手术治疗能使患者明显获益。因此，笔者认为，虽然单独化疗不能使患者生存获益，但是如果化疗联合手术治疗，则是改善患者生存预后的一项重要手段。

本研究仍然存在一些局限性，首先本研究是回顾性研究，选择偏倚是不可避免的。其次SEER数据库是大型肿瘤数据库，容易受编码错误及删失值的影响。再次，纳入研究的病例数中，部分组别病例数较少，构成比不均衡，特别是放疗组中，接受手术治疗的患者过少，极有可能影响检验效能。

综上所述，笔者认为年龄、肝转移情况、放疗、手术是SCCG 患者OS 的独立影响因素。肝转移情况、放疗、手术是SCCG 患者CSS 的独立影响因素。手术治疗能提高SCCG 患者的OS 和CSS，尤其是年龄<60 岁、女性、未婚、无肝脏转移、未接受放疗和接受化疗的SCCG 患者。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。