边亚，刘广阔，郭洁，陈晋波，吕小棉

目前，全球糖尿病患者高达4.15亿，随着老龄化趋势加重，老年糖尿病发病率持续升高，尤其是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。老年T2DM患者动脉粥样硬化发生风险高，若未积极处理，极易演变为冠状动脉多支病变，因而积极采取PCI尤为重要［2-3］。随着接受PCI的患者数量明显增多，术后再灌注损伤发生率逐渐升高，如何防治再灌注损伤已成为当前研究热点。传统冠心病防治方案虽具有一定价值，但其效果有限，且急性心血管事件、猝死发生风险高［4］。尼可地尔为钾通道开放剂，具有扩张冠状动脉、保护心脏、改善血管内皮细胞功能等诸多优势，在改善心绞痛及心功能方面已得到临床肯定［5］。本研究试图从炎症因子、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）等方面分析尼可地尔在老年T2DM合并冠状动脉多支病变患者中的应用价值，旨在为该病确定合理治疗方案提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年6月至2020年9月石家庄市第二医院收治的老年T2DM合并冠状动脉多支病变患者84例。纳入标准：（1）年龄≥65岁且＜80岁；（2）符合T2DM诊断标准［6］；（3）符合心绞痛诊断标准：有陈旧性心肌梗死病史，存在客观的心肌缺血证据，即心电图显示典型ST段改变或超声心动图检查显示室壁运动异常，符合上述条件之一者即可；（4）接受PCI；（5）合并缺血性心肌病所致心功能不全。排除标准：（1）有出血倾向；（2）肝肾功能不全；（3）1型糖尿病；（4）伴有严重T2DM并发症；（5）临床资料不完整；（6）对尼可地尔不耐受；（7）有血管重建术或冠状动脉旁路移植术史；（8）正在参与其他研究。采用简单随机方法将患者分为对照组和试验组，每组42例。两组性别、年龄、BMI、心功能分级、心绞痛分级、冠状动脉病变支数、冠状动脉狭窄程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经石家庄市第二医院伦理委员会审核批准（SEY2022016）。所有患者及家属签署知情同意书。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 患者入院后均接受糖尿病健康教育，采用统一降糖方案，口服二甲双胍（北京太洋药业股份有限公司生产，国药准字H20090050，规格：0.5 g），初始剂量为1片/次，早、晚餐前服用，每隔2 d调整1次剂量，直至空腹血糖＜7.0 mmol/L及餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L，皮下注射利拉鲁肽〔Novo Nordisk A/S生产，S20160005，规格：3 ml∶18 mg（预填充注射笔）〕，初始剂量为1.2 mg/次，1周后若空腹血糖＞7.0 mmol/L及餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L，增加剂量至1.8 mg/次，均为1次/d。在上述治疗方案基础上，对照组采取常规治疗，口服阿司匹林肠溶片（河北瑞森药业有限公司生产，国药准字H20173209，规格：100 mg）100 mg/次、1次/d，替格瑞洛片（AstraZeneca AB生产，国药准字J20171077，规格：90 mg）90 mg/次、2次/d，硝酸异山梨酯片（山西振东安欣生物制药有限公司生产，国药准字H14020585，规格：5 mg）10 mg/次、3次/d，琥珀酸美托洛尔（AstraZeneca AB生产，国药准字J20150044，规格：47.5 mg）47.5 mg/次、1次/d。试验组在对照组基础上口服尼可地尔（河南天方药业股份有限公司生产，国药准字H41024517，规格：5 mg）5 mg/次、3次/d，治疗期间若心绞痛发作，必要时含硝酸甘油，出现心力衰竭、急性心肌梗死时按常规步骤处理。两组连续治疗6个月。

1.2.2 观察指标 （1）心绞痛疗效［7］：分为显效（心绞痛发作次数较治疗前减少≥75%）、有效（心绞痛发作次数较治疗前减少50%～74%）、无效（心绞痛发作次数较治疗前减少≤49%）。（2）心绞痛相关指标：记录治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后心绞痛发作次数、持续时间及硝酸甘油用量。（3）心功能指标：分别于治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后，采用彩色多普勒超声仪（东芝超声诊断仪，XGSSA-680A）测量患者左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular enddiastolic diameter，LVEDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）。分别于治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后，取患者清晨空腹状态下外周静脉血2 ml，2 500 r/min离心15 min，离心半径为6 cm，采用酶联免疫吸附试验检测脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）。（4）炎症因子：分别于治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后检测超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、可溶性细胞间黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、人软骨糖蛋白-39（human cartilage glycoprotein 39，YKL-40）。上述试剂盒均购自上海复兴长征医学科学有限公司和江苏镇江博研生物科技有限公司，参照试剂盒说明书进行操作。（5）不良反应及MACE发生情况：统计患者治疗期间不良反应发生情况，包含头痛、耳鸣、胃肠不适；治疗后1个月采用电话或门诊形式随访患者MACE发生情况，包括心源性死亡、再次血运重建、再梗死。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；重复测量资料比较采用双因素重复测量方差分析，组内比较采用配对t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心绞痛疗效 试验组心绞痛疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.065，P=0.039），见表2。

表2 两组心绞痛疗效〔n（%）〕Table 2 Curative effect of angina pectoris of the two groups

2.2 心绞痛相关指标 治疗方法与时间在心绞痛发作次数、心绞痛持续时间及硝酸甘油用量上存在交互作用（P＜0.05）；治疗方法、时间在心绞痛发作次数、心绞痛持续时间及硝酸甘油用量上主效应均显著（P＜0.05）；两组治疗3、6个月后心绞痛发作次数、硝酸甘油用量分别小于本组治疗前，心绞痛持续时间分别短于本组治疗前，治疗6个月后心绞痛发作次数、硝酸甘油用量分别小于本组治疗3个月后，心绞痛持续时间分别短于本组治疗3个月后，且试验组治疗3、6个月后心绞痛发作次数、硝酸甘油用量小于对照组，心绞痛持续时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组心绞痛不同时间相关指标比较（±s）Table 3 Comparison of related indexes of angina pectoris between the two groups at different time

表3 两组心绞痛不同时间相关指标比较（±s）Table 3 Comparison of related indexes of angina pectoris between the two groups at different time

注：a表示与对照组比较，P＜0.05；b表示与本组治疗前比较，P＜0.05；c表示与本组治疗3个月后比较，P＜0.05

组别 例数 心绞痛发作次数（次/周） 心绞痛持续时间（min） 硝酸甘油用量（mg/周）治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后对照组 42 1.39±0.45 1.21±0.17b 0.86±0.11bc 4.13±0.38 3.61±0.35b 2.23±0.31bc 25.44±4.36 16.88±3.34b 9.23±1.42bc试验组 42 1.42±0.38 1.02±0.14ab0.55±0.08abc 4.08±0.41 3.05±0.36ab 1.81±0.23abc 26.68±3.95 13.34±2.65ab 6.72±1.11abc F值 F交互=12.410，F组间=14.233，F时间=404.610F交互=20.798，F组间=29.854，F时间=2 185.271F交互=19.803，F组间=161.760，F时间=1 064.463 P值 P交互＜0.001，P组间＜0.001，P时间＜0.001 P交互＜0.001，P组间＜0.001，P时间＜0.001 P交互＜0.001，P组间＜0.001，P时间＜0.001

2.3 心功能指标 治疗方法与时间在LVEF、LVEDD、LVESD、BNP上存在交互作用（P＜0.05）；治疗方法、时间在LVEF、LVEDD、LVESD、BNP上主效应均显著（P＜0.05）；两组治疗3、6个月后LVEF分别大于本组治疗前，LVEDD、LVESD、BNP分别小于本组治疗前，治疗6个月后LVEF分别大于本组治疗3个月后，LVEDD、LVESD、BNP分别小于本组治疗3个月后，且试验组治疗3、6个月后LVEF大于对照组，LVEDD、LVESD、BNP小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组不同时间心功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups at different time

表4 两组不同时间心功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups at different time

注：LVEF=左心室射血分数，LVEDD=左心室舒张末期内径，LVESD=左心室收缩末期内径，BNP=脑钠肽，a表示与对照组比较，P＜0.05；b表示与本组治疗前比较，P＜0.05；c表示与本组治疗3个月后比较，P＜0.05

组别 例数 LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm） BNP（ng/L）治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后对照组 42 42.0±3.4 44.1±3.4b 47.7±5.0bc 64.4±5.0 62.2±4.5b 55.2±2.4bc 59.6±5.0 54.9±5.6b 50.0±5.1bc 1 620±792 1 001±124b 202±26bc试验组 42 40.9±4.1 46.6±3.9ab 50.5±3.6abc 66.7±3.2 58.0±2.7ab 50.4±3.9abc 58.2±5.6 50.6±4.8ab 46.1±3.1abc 1 624±790 888±102ab 150±20abc F值 F交互=12.342，F组间=4.036，F时间=151.218 F交互=30.624，F组间=11.969，F时间=425.500 F交互=6.050，F组间=11.327，F时间=285.848 F交互=3.848，F组间=3.779，F时间=2 140.777 P值 P交互＜0.001，P组间=0.041，P时间＜0.001 P交互＜0.001，P组间=0.002，P时间＜0.001 P交互=0.022，P组间＜0.001，P时间＜0.001 P交互=0.047，P组间=0.047，P时间＜0.001

2.4 炎症因子 治疗方法与时间在hs-CRP、sICAM-1、YKL-40上存在交互作用（P＜0.05）；治疗方法、时间在hs-CRP、sICAM-1、YKL-40上主效应均显著（P＜0.05）；两组治疗3、6个月后hs-CRP、sICAM-1、YKL-40分别小于本组治疗前，治疗6个月后hs-CRP、sICAM-1、YKL-40分别小于本组治疗3个月后，且试验组治疗3、6个月后hs-CRP、sICAM-1、YKL-40小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组不同时间炎症因子比较（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups at different time

表5 两组不同时间炎症因子比较（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups at different time

注：hs-CRP=超敏C反应蛋白，sICAM-1=可溶性细胞间黏附分子1，YKL-40=人软骨糖蛋白-39，a表示与对照组比较，P＜0.05；b表示与本组治疗前比较，P＜0.05；c表示与本组治疗3个月后比较，P＜0.05

组别 例数 hs-CRP（mg/L） sICAM-1（μg/L） YKL-40（μg/L）治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后对照组 42 5.75±0.62 5.06±0.58b 3.78±0.36bc 45.1±4.8 40.0±4.6b 32.4±4.5bc 109.0±14.7 96.6±7.1b 93.4±6.6bc试验组 42 5.70±0.68 4.33±0.55ab 2.21±0.43abc 44.0±6.3 34.5±4.5ab 28.7±3.2abc 110.1±12.3 90.9±5.8ab 82.2±5.5abc F值 F交互=106.869，F组间=57.184，F时间=1 404.163 F交互=9.824，F组间=15.882，F时间=406.932 F交互=15.787，F组间=10.683，F时间=159.089 P值 P交互＜0.001，P组间＜0.001，P时间＜0.001 P交互＜0.001，P组间＜0.001，P时间＜0.001 P交互＜0.001，P组间=0.002，P时间＜0.001

2.5 不良反应及MACE发生情况 对照组不良反应、MACE总发生率分别为7.1%（3/42）、4.8%（2/42）；试验组不良反应、MACE总发生率分别为11.9%（5/42）、9.5%（4/42）。两组不良反应、MACE总发生率比较，差异无统计学意义（χ2值分别为0.138、0.179，P值分别为0.710、0.672），见表6。

表6 两组不良反应及MACE发生情况〔n（%）〕Table 6 Incidence of adverse reactions and MACE of the two groups

3 讨论

T2DM与冠状动脉多支病变常合并存在，两者相互影响，相互促进，形成恶性循环，进而增加临床治疗难度。PCI是治疗T2DM合并冠状动脉多支病变的重要手段，但PCI后无复流、再灌注心律失常、再发心绞痛等再灌注损伤发生率高，严重影响疾病转归［8］。

尼可地尔属于硝酸酯类药物，具有扩张血管作用，李丽萍等［9］发现尼可地尔不仅具有良好的抗心绞痛作用，而且能减少MACE发生风险，促进患者预后改善。亦有研究比较尼可地尔和硝酸甘油在缺血性心脏病患者中的应用效果，结果发现，前者改善心绞痛症状及血管内皮功能的效果优于后者［10］。本研究结果显示，试验组心绞痛疗效优于对照组，治疗3、6个月后心绞痛发作次数、硝酸甘油用量、LVEDD、LVESD、BNP小于对照组，心绞痛持续时间短于对照组，提示在冠心病二级预防措施基础上加用尼可地尔，有助于提高老年T2DM合并冠状动脉多支病变患者心绞痛疗效，改善心功能。分析可能机制为：（1）尼可地尔可刺激细胞质内鸟苷酸环化酶活性，增加环鸟苷酸含量，降低细胞质内钙离子水平，抑制钙离子内流，松弛血管平滑肌，增加冠状动脉血流量，进而发挥心功能保护作用；（2）尼可地尔可促进钙离子外流，增加静息膜电位负值，缩短动作电位持续时间，恢复心肌细胞血供，改善心肌功能，缓解心绞痛症状；（3）尼可地尔可抑制血小板聚集，减轻机体高凝状态所致缺血心肌细胞再灌注损伤，改善心肌缺血，保护心功能，提高心绞痛疗效［11-12］。同时尼可地尔并不依赖内皮细胞生成扩血管物质，无耐药性，无需间断性给药，加上其主要扩张直径小于100 pm的冠状动脉微血管，对心脏血流动力学指标影响较小，不良反应较少。另外，尼可地尔与磺脲类降糖药物作用的钾通道类型不同，其对胰腺β细胞分泌胰岛素的作用影响甚微，因此认为不会影响血糖。本研究结果显示，两组不良反应、总MACE发生率比较，差异无统计学意义，说明在冠心病二级预防措施基础上加用尼可地尔不会明显增加老年T2DM合并冠状动脉多支病变患者不良反应、MACE发生风险。

另外，持续的炎症反应是冠状动脉粥样硬化进展的核心因素，明确炎症因子水平变化对评估老年T2DM合并冠状动脉多支病变患者的疗效及预后尤为重要。hs-CRP是经典炎症指标，其含量升高与斑块稳定性密切相关，是心血管疾病风险预测的主要指标之一［13］。研究表明，冠心病患者中血清sICAM-1大量存在，可参与炎症反应及黏附反应，损伤血管内皮细胞，加快血管收缩，引起冠状动脉狭窄，导致冠心病进展、恶化［14-15］。YKL-40为新型炎症标志物，冠心病发病后，机体呈炎症状态，可分泌大量YKL-40，而YKL-40可上调其他炎症因子表达，引发炎症级联反应，加速粥样硬化斑块破裂［16-17］。倪占玲等［18］明确指出，中国、韩国、丹麦冠心病患者血清YKL-40水平高于健康人群。本研究结果显示，治疗3、6个月后试验组hs-CRP、sICAM-1、YKL-40低于对照组，推测与两方面因素有关，一方面是尼可地尔具有心功能保护作用，另一方面是尼可地尔可抑制Toll样受体4/MyD88核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号，减少冠状动脉微栓塞患者炎症因子释放，且可调节NF-κB通路，促进巨噬细胞M1/M2极化，抑制炎症因子分泌，发挥抗炎作用，阻碍冠状动脉粥样硬化进展［19］。

综上所述，尼可地尔可提高老年T2DM合并冠状动脉多支病变患者心绞痛治疗效果，改善心脏功能，下调炎症因子表达，且安全性高。但本研究样本来源单一、样本量小，需要多中心、大样本量研究进一步验证本研究结论。

作者贡献：边亚进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、论文撰写，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；郭洁、陈晋波、吕小棉进行资料收集、整理；刘广阔进行统计学处理；边亚、刘广阔进行论文的修订。

本文无利益冲突。