邵思思，洪万紫，莫元曦，刘耀新，舒 芬，蒋 磊，谭 宁*

［1.华南理工大学医学院，广州 510006；2.广东省人民医院（广东省医学科学院）心内科，广州510080］

风湿性心脏病（rheumatic heart disease，RHD）是一种获得性自身免疫性心血管疾病，主要由化脓性链球菌感染引起［1-2］，其免疫反应会损害心脏，尤其是主动脉瓣和二尖瓣［3］。RHD 患者的血浆中许多炎症因子［如C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素（IL）-17、IL-1］浓度升高，且与疾病的严重程度相关［4-6］。风湿性主动脉瓣疾病包括主动脉瓣狭窄和主动脉瓣反流［7］。严重的瓣膜狭窄或反流会导致心力衰竭，需及时通过手术瓣膜置换术或经导管-主动脉瓣植入术进行治疗。由于瓣膜置换术可以激活机体的免疫应答反应，因此，通过检测全身炎症的血浆标志物可以预测病情［8-9］。此外，研究人员还发现，许多心血管应激的生物标志物，如氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proB⁃NP），生长分化因子（growth differentiation factor，GDF）-15 可以预测接受手术的主动脉瓣狭窄患者的病死率［10］。脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）前体的氨基末端片段主要由心室心肌分泌，心室壁压力升高会诱导该神经激素的释放［11］。NT-proBNP 已被确定为预测急性心力衰竭和慢性扩张型心肌病预后的标志物，并且与主动脉瓣狭窄相关［7，12-13］。对于RHD 患者，NT-proBNP 可以区分多瓣膜损伤并区分病变。此外，它可用于评估短期预后［14］。然而，NT-proBNP 浓度与瓣膜置换术患者术后长期预后的关系仍存在争议［7，15-16］。因此，本研究旨在回顾性分析NT-proBNP 在重度风湿性主动脉瓣疾病患者接受置换手术中的预后价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2009 年3 月至2015 年12 月在广东省人民医院接受瓣膜置换术的风湿性主动脉瓣膜病患者纳入本研究。排除严重肝功能不全和恶性肿瘤患者。对917例有超声心动图证据的重度风湿性主动脉瓣疾病患者进行置换手术筛查。因手术前有221例患者未测血浆NT-proBNP 浓度，最终696例［男性48.9%，年龄（56±7）岁］纳入该分析。患者手术前进行冠状动脉造影以排除冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）。这项研究通过本院伦理委员会的审核，并且获得了患者的书面知情同意。

1.2 实验室和影像学检查

收集患者入院时的血浆样本，并使用化学发光免疫测定试剂盒（Roche Diagnostics，Grenzach Wyhlen，Germany）测量血浆NT-proBNP 浓度。同时，手术前使用超声心动图测得患者的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。采用中国患者肾脏病饮食改良公式（MDRD）计算估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

1.3 观察终点

这项研究的主要终点是住院期间所有原因造成的死亡。所有患者均通过电话访谈接受随访，进行为期1 年的主动脉瓣置换术后随访。次要终点是随访1 年内的死亡。

1.4 统计学分析

SPSS软件（16.0版；SPSS，Inc.，Chicago，Illinois）用于所有分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。正态分布计量资料以（）表示，采用方差检验；非正态分布计量资料以［M（Q1～Q3）］表示，采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）或Fisher检验。将单变量分析中P＜0.05的指数放入多元Logistic回归分析中作进一步分析。通过Kaplan-Meier 曲线显示一年累计病死率，并使用对数秩检验进行比较。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析确定血浆NT-proBNP 对住院病死率的预测价值。

2 结果

2.1 4 组患者的基线资料比较

根据NT-proBNP 基线浓度的四分位数，纳入的患者分为4 组：Q1（＜526 pg/mL）组、Q2（526～1 238 pg/mL）组、Q3（1 238～2 713 pg/mL）组和Q4（＞2 713 pg/mL）组。4组患者基础临床信息比较，详见表1。NT-proBNP 浓度较高组的患者年龄较大，纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅲ～Ⅳ级的发生率更高，CRP 浓度较高，eGFR和LVEF 较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。在Q1 组中观察到接受三尖瓣介入治疗的患者比例较低。住院期间死亡19例（2.7%），其中Q1 组1例（0.6%）、Q2 组3例（1.7%）、Q3 组4例（2.3%）、Q4组11例（6.3%）。

表1 4 组患者的基线资料比较 ［n（%），M（Q1～Q3），］

表1 4 组患者的基线资料比较 ［n（%），M（Q1～Q3），］

注：MACEs=主要不良心血管事件

2.2 Logistic 回归分析结果

单变量Logistic回归分析显示，年龄、lgNT-proB⁃NP 和eGFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2与住院死亡有关。多元Logistic 回归分析的结果如表2 所示：LgNT-proBNP 是院内病死率的不确定预测因子（OR=3.48，95%CI：1.32～9.13，P=0.011）。

表2 院内死亡患者的多元Logistic 回归分析结果

2.3 受试者工作特征曲线分析结果

ROC分析结果显示，当血浆NT-proBNP浓度＞1 800 pg/mL 时预测院内死亡的敏感度和特异度分别为78.9%和64.0%（曲线下面积=0.739，P=0.001，图1）。

图1 NT-proBNP 预测的住院病死率的ROC 图

2.4 Kaplan-Meier 生存曲线分析结果

619例（88.9%）患者在术后完成1 年的随访。Kaplan-Meier 生存曲线分析结果显示，NT-proBNP浓度＞1 800 pg/mL 的患者一年累计病死率高于NT-proBNP 浓度≤1 800 pg/mL 的患者（Log-rank=11.89，P=0.001，图2）。

图2 NT-proBNP 阈值推测的Kaplan-Meier 生存曲线图

3 讨论

血清BNP 和NT-proBNP 是已知的心力衰竭和其他心脏疾病的重要临床生物标志物。一些研究发现，BNP 对指导心脏手术的患者的治疗有重要意义［17-18］，然而，另一些研究发现，术后BNP 浓度升高是由几个非特异度变量引起的，并且会发生在任何类似的手术中［19-20］。由于血清中的BNP不稳定，容易降解，且受到许多因素的影响。因此，本研究检测血浆中更稳定的NT-proBNP，研究其在接受主动脉瓣置换术的RHD 患者中的诊断价值。

本研究结果证实了NT-proBNP 浓度升高与RHD患者的心脏功能相关［12］，发现心脏功能较差的患者通常血浆中NT-proBNP浓度较高，且NT-proBNP浓度可能与血清炎症标志物CRP 浓度相关。先前的研究表明，NT-proBNP 是院内病死率的独立预测因子［14］，本研究通过多变量分析验证了这一结论。本研究ROC 分析结果显示，当血浆NT-proBNP 浓度＞1 800 pg/mL 时预测院内死亡的敏感度和特异度分别为78.9% 和64.0%；Kaplan-Meier 生存曲线分析结果显示，NT-proBNP 浓度＞1 800 pg/mL 的患者一年累计病死率高于NT-proBNP浓度≤1 800 pg/mL的患者，提示应用NT-proBNP 浓度=1 800 pg/mL 的临界值可鉴别主动脉瓣置换术后高危患者。

手术瓣膜置换术和经导管瓣膜植入术都是主动脉瓣疾病的主要治疗手段。先前的研究重点研究了经导管瓣膜植入患者的NT-proBNP 浓度与病死率的关系，结果表明NT-proBNP 浓度可以独立预测病死率［21-22］。对于重度主动脉瓣狭窄患者，有研究报告NT-proBNP 浓度无法预测接受手术瓣膜置换术的患者的长期结局［7］。其他研究发现，该生物标志物有助于预测术后左心室肥厚消退［23］。对于慢性主动脉瓣反流患者，临界值为602 pg/mL 的NT-proBNP 与疾病严重程度有关，可提供长期预后信息［24］。此外，血浆中NT-proBNP浓度与超声心动图结果相关［25］。本研究结果强化了NT-proBNP 是左心室功能生物标志物的概念，发现NT-proBNP 浓度可以预测接受主动脉瓣置换术RHD 患者的短期和长期结局。

综上所述，血浆NT-proBNP 浓度可以作为主动脉瓣置换术后的风湿性主动脉瓣疾病患者住院和一年病死率的风险预测指标。

本研究局限性：首先，虽然进行了多元Logistics回归分析，但由于根据前瞻性收集的数据进行回顾性分析，可能存在一些残留混杂可能会影响结果，回顾性分析不能对收集的研究资料进行控制，记录的完整性和真实性待进一步研究。因此，本研究还需待于前瞻性、多中心的临床试验证实。其次，许多患者在手术前会服用药物，如β 受体阻断药和利尿药。所有这些药物都会影响NT-proB⁃NP 的血浆浓度，本研究没有考虑到这一点。最后，本研究尚未确定术后血浆NT-proBNP 浓度的临床意义，将在未来进行研究。