兰 静 何秉燕

武汉大学中南医院儿科 湖北 武汉 430071

随着社会医疗水平的提高，早产儿存活率大幅提升，在早产儿的治疗过程中，胃肠外营养（paren⁃teral nutrition,PN)有着关键作用，尤其是对极低出生体重儿（体重<1 500 g）和早期早产儿（胎龄<32周）。研究表明，胃肠外营养相关性胆汁淤积(paren⁃teral nutrition associated cholestasis,PNAC)是早产儿长期（≥14 d）使用胃肠外营养的常见并发症，在极低出生体重的早产儿中尤为常见［1］；出生体重<1 000 g 的患儿胆汁淤积的发生率高达50%，这与长期胃肠外营养导致肠道黏膜损伤等相关［2］；患儿长期在饥饿状态下，肠道菌群中变形菌和放线菌较多，而其外膜中的脂多糖可激活肝脏的Kupfer 细胞，导致肝脏细胞发生损伤［3］；同时，饥饿状态会抑制胆囊收缩素等的分泌，胆汁流动、胆囊收缩和肠道运动的刺激减少，导致胆汁淤积和细菌过度生长，进一步加重肝脏细胞损伤［2］。而肝脏内胆汁盐的异常积累会导致肝脏细胞膜和细胞器的破坏，从而导致肝细胞坏死、炎症，最终发生肝脏纤维化［4］。

本研究收集自2017年1月至2020年12月入住武汉大学中南医院新生儿重症监护室（neonatal in tensive care unit，NICU），胎龄<32 周且出生体重<1 500 g，临床诊断为PNAC 的68例患儿资料（诊断标准、纳入及排除标准参考相关研究［5］），分析熊去氧胆酸对极低出生体重儿PNAC 的疗效及副作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究对象为武汉大学中南医院NICU2017年1月 至2020年1月收治出生体重<1 500 g 且胎龄<32 周，诊断符合PNAC 的68例早产儿，排除胆道闭锁、先天性肝脏疾病、新生儿肝炎等，随机分为观察组34例，对照组34例，两组患儿的母孕期情况、患儿出生时及出生后在院期间的基本情况无显著差异（见表1 和表2）。本研究获得所有患儿家属知情同意，获得武汉大学中南医院伦理委员会批准（批准文号：2021042K）。

表1 两组患儿母亲孕期情况对比[例(%)]

表2 两组患儿出生时及出生后基本情况对比

1.2 方法所有患儿出生2 h 内入住NICU 并开始微量鼻饲喂养，静脉营养及胃肠外喂养符合美国肠内肠外营养学会2000年指南［5］中的规定。入选严格控制感染、尽快达到胃肠内营养，诊断符合PNAC 诊断标准：接受PN 时间≥14 d，应 用PN 前肝功能正常，血清总胆红素（TB）≤85.5 μmol/L，直接胆红素（DB）≥17.1 μmol/L 或血清TB>85.5 μmol/L 时，DB≥20%TB），观察组加用熊去氧胆酸10 mg/kg，1 次/d，鼻饲或口服［6］至直接胆红素降至正常范围；对照组未加用熊去氧胆酸，定期复查肝肾功能电解质，监测患儿体重生长速度，观察大小便性状，随访患儿发育情况等。

1.3 统计学处理采用Graphpad Prism 7 统计软件，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用例数（%）表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料收集2017年1月至2020年12月、诊断符合PNAC、胎龄<32 周且出生体重<1 500 g的患儿，排除胆道闭锁、先天性肝脏疾病、新生儿肝炎等，最终纳入68例，随机分为对照组和观察组各34例，其 中 男 性50例（73.5%），女 性18例（26.5%）；胎龄最小为27 周，胎龄≤28 周患儿16例（23.5%），28 周<胎龄<32 周52例（76.5%），对照组与观察组患儿胎龄及体重分布无统计学差异（P>0.05）。超低出生体重儿（出生体重<1 000 g）3例（4.4%），极低出生体重儿（出生体重≥1 000～<1 500 g）65例（95.6%），对照组与观察组患儿出生体重无统计学差异（P>0.05）。

2.2 可能影响PNAC 的因素对比分析观察组和对照组患儿的胎龄、出生体重、性别、母孕期情况等，可以发现，两组患儿母孕期高血压、胎膜早破、胎盘异常、糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积(intrahepat⁃ic cholestasis of pregnancy,ICP)、患儿出生时有无窒息、使用呼吸机情况、出生胎龄及体重、出生后住院期间感染情况、头部有无出血及血制品使用情况等均未见明显差异（P>0.05，见表1 和表2）。两组患儿使用静脉营养时间、开奶时间、出现胆汁淤积时间未见明显差异（P=0.07）。

2.3 两组患儿相关指标的对比由表2 分析可见，观察组患儿胆汁淤积发生时间、达到完全胃肠内喂养时间与对照组相比，均无统计学差异。由表3 可见，观察组患儿胆汁淤积持续时间明显低于对照组；观察组DB 峰值低于对照组，且差异有统计学意义；对于患儿肝功能，观察组相对于对照组，ALT、AST、GGT、ALP、TBA、TB 的峰值均较低，差异均有统计学意义，峰值较低，即发生肝损害较小；但是研究发现，两组患儿在住院治疗中，观察组（19例，55.88%）患儿出现喂养不耐受或便秘/腹泻者较对照组（12例，35.29%）多，但差异无统计学意义（P=0.62），这可能与熊去氧胆酸对患儿胃肠道的副作用相关；在门诊随访过程中，PNAC 较重（DB 峰值>100 μmol/L，持续时间>3月）的患儿，出现牙釉质发育不良，对照组6例（17.65%），观察组5例（14.71%），差异无统计学意义（P=0.11）；我们发现这种患儿钙磷乘积较低（观察组2.91±0.09vs对照组2.46±0.12）（P=0.10），与同胎龄同体重无PNAC 患儿相比，25⁃羟维生素D3 含量较低，故需补充足量的维生素D，促进骨发育；患儿出生后3月内随访发现，观察组［（19.25±0.73）g/d］患儿体重平均增长速度大于对照组［（14.90±0.62）g/d］，但差异无统计学意义（P=0.33）。

表3 两组患儿肝功能、电解质等指标对比分析

3 讨论

研究表明，对于极/超低出生体重儿及早期早产儿，胃肠外营养是提高其生存率的重要因素，但是长期胃肠外营养可损害肠道黏膜完整性，引起肠道炎症、细胞因子释放以及细菌对肠道的侵犯，干扰正常的肠⁃肝循环，引起肝脏细胞脂肪变性，导致PNAC，严重者甚至因肝损伤和肠道萎缩而导致严重并发症如肝硬化等［7，8］。PNAC 的发生率与患儿出生胎龄、体重、出生后静脉营养使用时间等相关［9，10］。因此，在临床上，我们对早期早产儿、极/超低出生体重儿等长期使用胃肠外营养的患儿进行定期监测肝功能，同时注意观察患儿的大小便颜色、大便次数及性状、随访其牙釉质等发育情况，及时予以相应的治疗措施（口服熊去氧胆酸），从而降低患儿胆汁淤积的严重程度及可能带来的发育异常。

目前对于PNAC 的治疗是尽早停用静脉营养，达到全胃肠内营养，同时予以口服熊去氧胆酸促进胆汁排泄。熊去氧胆酸用于治疗PNAC 的共识有限，目前并无标准指南，但是，该药物在婴儿中具有良好的耐受性，没有发现明显的不良反应［11，12］，其口服剂量范围为10～20 mg/（kg⋅d），最长可使用12个月［6］。

胆汁酸参与的肠⁃肝循环在营养吸收及代谢调节中起着核心作用，胆汁酸的功能障碍、含量变化和肠⁃肝循环受损均可能导致胆汁淤积等疾病［13］。熊去氧胆酸是一种具有利胆、抗炎和细胞保护特性的胆汁酸［14］，在人体的含量低，口服补充后可达到体内胆汁酸的40%～50%，促进胆汁排泄，调整脂质代谢，从而降低胆汁酸水平，促进胆汁流出，溶解胆栓；同时，熊去氧胆酸可以抑制肠道吸收胆汁酸，改变肝细胞内胆汁酸的比例，保护肝细胞膜；口服补充外源性熊去氧胆酸，可取代体内内源性疏水性胆汁酸，成为总胆汁酸池的主要成分，促进肝脏分泌可排泄胆汁酸盐，直接保护肝细胞；熊去氧胆酸可以通过加速胆汁酸循环频率、抑制肠道法尼醇X受体（FXR）信号传导、降低成纤维细胞生长因子（FGF）15/19 水平、显著加速胆汁酸的肠⁃肝循环，进而诱导肝脏中胆汁酸转运蛋白的表达［15］；熊去氧胆酸还可以保护受损的胆管细胞免受胆汁酸的毒性作用，抑制胆汁酸诱导的肝细胞凋亡［16］。

我科使用熊去氧胆酸治疗PNAC 效果较好，这与Lewis 等［4］的研究一致；且能改善患儿的钙磷代谢，改善患儿后期的生长发育。其中不足的是，本研究发现，口服熊去氧胆酸有一定的副作用，即患儿可能出现胃肠道症状（腹泻或便秘），这可能与熊去氧胆酸参与调节机体的肠⁃肝循环有关，导致肠道菌群失调，联合口服益生菌可明显改善此类症状；但未口服熊去氧胆酸的胆汁淤积患儿，因胆汁淤积导致的肠道炎症、肠⁃肝循环紊乱，也出现此类症状，需口服益生菌改善胃肠道功能。