王火福 向 鹏 潘汉升 高鹏宇　

补肾活血类膏方治疗原发性骨质疏松症的 Meta分析

王火福 向 鹏 潘汉升 高鹏宇

（广西中医药大学瑞康临床医学院，广西南宁 530011）

目的：系统评估补肾活血类膏方治疗原发性骨质疏松症（Primary osteoporosis，PO）的有效性和安全性，为临床治疗提供参考依据。方法：检索CNKI、维普、万方、PubMed、Web of Science、生物医学数据库，检索时限截至2021年12月。纳入补肾活血类膏方（试验组）对比其他方式（西药、中成药及非补益肝肾方为对照组）治疗PO的临床随机对照试验，使用Jadad评定量表提取数据并对相关数据进行评分，采用Rev Man5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入16篇符合统计标准的文献，涉及1297例患者。Meta分析显示：实验组在改善腰椎骨密度水平[MD -0.31，95%CI（-0.63，0.01，0.05]、血清骨钙素水平[MD 1.04，95%CI（-0.11，2.18），0.08]、改善血清钙水平[MD 0.17，95%CI（-0.19，0.53），＜0.05]、血清碱性磷酸酶水平[MD 0.61，95%CI（-3.05，4.28），P 0.74]方面的疗效与对照组无明显差异；实验组在临床疗效[OR 3.99，95%CI（2.47，6.45），＜0.05]、改善疼痛[MD -1.18，95%CI（-1.64，-0.72），＜0.05]、改善中医症候[MD -3.56，95%CI（-5.46，-1.66），＜0.05]方面优于对照组；补肾活血膏方与西药联合能协同提高腰椎骨密度水平[MD 0.03，95%CI（0.01，0.06），0.01]。结论：补肾活血类膏方能有效治疗PO，改善PO患者的中医症候和降低患者疼痛视觉评分，在与西药联合时，能有效改善机体骨密度水平，从而达到改善PO患者的临床症状，受限于目前纳入的文献质量，还需要进行更深入的研究。

补肾活血；膏方；骨质疏松症；Meta分析

引言

原发性骨质疏松症（Primary osteoporosis，PO）是一种与年龄有着密切相关的疾病，随着人体机能的减退和女性相关激素水平的下降，导致骨代谢、结构发生改变，从而出现疼痛、腰膝酸软、脊柱变形等症状，并在一定程度上增加骨折风险的全身代谢性疾病[1]。目前对PO的治疗多采用对症支持治疗，对防止骨量的流失和调节体内的骨标志物指标有一定的作用，但大多数对症治疗很难从根本上改善PO[2,3]。中医治疗PO取得了比较理想的疗效，尤其对患者临床症状的改善具有一定优势[4,5]。膏方作为中医特色疗法之一，不仅具有补益气血、扶正、滋养脏腑等功效，还能矫除异味，和易于保存、携带等优点，常用于慢性虚损性疾病的长期调治，为PO的治疗提供了新的思路[6]。因此，采用Meta分析方法系统评价补肾活血类膏方治疗PO的临床疗效，分析膏方的治疗优势，为临床的实践提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准

（1）研究类型：已发表的国内外随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究对象：既涉及PO又涉及补肾活血类膏方的研究，且PO的中医诊断标准以《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识2020》[1]肾虚血瘀证的诊断为依据，临床症状主症：腰脊刺痛，腰膝酸软。次症：下肢痿弱，步履艰难，耳鸣。

1.1.2 排除标准

（1）重复发表文献（若有重复发表的文献，选最新发表的或质量高、数据完整的文献）；（2）动物实验和非RCT；（3）文献数据不完整且无法向作者索取的；（4）PO以外的继发性骨质疏松症和骨疾病；（5）综述、会议和其他相关性不强的论文期刊；（6）研究纳入的对象1年内有服用过激素和其他影响骨代谢的药物。

1.1.3 干预措施试验组

口服补肾活血类膏方（可合并针灸、中成药等）；对照组：治疗的方案可以是西药或中成药。允许两组使用相同基础治疗。

1.1.4 观察指标

（1）临床疗效：以补肾活血类膏方单独或联合西药治疗后相应指标优于治疗前，显示痊愈、显效和有效三种，显效、有效与痊愈数的总数合计为阳性结果；（2）视觉模拟疼痛（visual analogue score，VAS）评分；（3）骨转换标志物：包括腰椎骨密度（bonemineral density，BMD）、血清碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、血清骨钙素（bone glaprotein，BGP）；（4）血清钙离子（calcium serum，SCa）；（5）中医症候评分。

1.2 检索策略

计算机精确检索数据库CNKI、万方数据库、VIP、中国生物医学文献数据库、Medline、PubMed、Web of Science。中文检索词：骨质疏松症、膏方、补肾活血、临床随机对照实验；英文检索主题词：Osteoporosis自由词：Osteoporosis；Post Traumatic；Involutional；Osteoporosis；Age-Related Bone Losses；Bone Loss；Age Related；UNGUENTUM。通过OR、AND及NOT等连接词建立逻辑检索式。检索时间截至2021年12月。

1.3 文献筛选与资料提取

由两名研究员对补肾活血类膏方治疗PO的文献进行独立检索，再从各数据库导出作者姓名、出版时间、题目、摘要等，在对导出的原始文献进行软件去重，然后阅读文献的题目和摘要，排除综述、会议等不相关的文献，随后根据纳入和排除标准对剩余文献进行全文阅读，排除非RCT实验，和查看文献数据是否完整，进而评估是否纳入该文献，最后对所提取的文献及相关数据进行交叉核对，以确保纳入的文献和提取数据的准确性，如果提取的文献及相关数据有不同，则通过共同讨论或请教专家修正，在对评价标进行分类汇总，制作数据提取表。

1.4 质量评价与统计学方法

本研究采用的改良Jadad评分量表对纳入文献的质量进行评分。采用国际Cochrane协作组提供的Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。对纳入的研究进行异质性检验并计算95%可信区间（95%CI），并应用RevMan5.3绘制森林图和漏斗图。其中治愈、显效、有效为阳性，无效为阴性。本研究既有二分类变量，又有连续型变量。其中二分类变量用比值比（OR）及95%可信区间95%CI）表达。连续型变量以均数差（MD）和标准差（SD）作为疗效分析指标，并用95%CI表达。卡方检验被用来分析研究结果数据间的异质性，当＞0.05且2＜50%时，采用固定效应模型；当≤0.05和/或2≥50%时，则采用随机效应模型，当分析指标异质性明显，则尽可能采用亚组分析。meta分析的检验水准为0.05，当＜0.05时认为差异有统计学意义，当＞0.05则认为差异无统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

初检所得文献78篇，全为中文文献；软件及人工去重后排除文献41篇；剩余37篇文献，通过阅读标题和摘要去除文献19篇（包含综述类文献7篇，会议和其他相关性不大的文献12篇），剩余文献18篇；最后依据排除标准，排除非RCT临床试验文献2篇；最终纳入研究文献16篇，纳入研究的患者共有1297例（实验组615例，比较组612例，其中王娜的补肾活血膏方加火针组30例和韩飞的仙灵骨葆胶囊组40例，共70例，不便纳入研究）。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入研究基本信息

共纳入16篇符合统计标准的文献，10篇[7-16]文献以补肾活血类膏方联合西药和西药对比；4篇[18-21]文献以补肾活血类膏方和西药对比，王娜[17]去掉补肾活血膏方＋火针组、韩飞[22]去掉中成药组后，将其纳入到补肾活血类膏方和西药组。在本次纳入的研究中评价指标有临床疗效、中医症候评分、VAS、BMD、ALP、血清钙离子、骨钙素，对应文献详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

注：1.临床疗效；2.疼痛视觉评分；3.腰椎BMD；4.骨钙素；5.碱性磷酸酶（ALP）；6.血清钙；7.中医症候评分。

2.3 质量评价结果

（1）随机序列的产生：4篇文献只提到随机化，12篇文献使用计算机产生的随机数字或类似方法；（2）随机化隐藏：3篇文献提及用清洁的密封容器、真空密封保存、低密封罐保存的分配序列方法；（3）1篇文献提到盲法；（4）撤出与退出：6篇文献对因用药后所产生的不良反应、及其个人原因等不能完成实验研究的患者进行了比较详细的描述（包含数目和理由）。经Jadad量表评价，所有纳入文献中有1篇Jadad评分为5分，1篇Jadad评分为4分，为高质量研究；其余为低质量文献。纳入研究文献的方法学质量评估如图2所示。

“+”为低风险，“？”为未知风险，“-”为高风险。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效

10篇文献[7,8,12-14,17,19-22]采用临床疗效指标，共689例研究对象，实验组349例，对照组340例。0.56＞0.05，20%，表明各研究间差异无异质性，采用固定效应模型，详见图3。结果显示：OR 3.99，95%CI（2.47，6.45），＜0.05，表明在临床疗效方面与对照组相比实验组的治疗效果更优。

2.4.2 疼痛视觉评分

9篇文献[7-9,12-14,17,19,21]采用疼痛视觉评分，共660例研究对象，实验组330例，对照组330例。＜0.00001，295%，表明各研究异质性较大，采用随机效应模型，详见图4。结果显示：MD -1.18，95%CI（-1.64，-0.72），＜0.05，差异具有统计学意义，表明实验组在减轻疼痛方面优于对照组。

图3 纳入研究的临床疗效

图4 纳入研究的疼痛视觉评分

2.4.3 腰椎骨密度

13篇文献[7-13,15-19,22]报道腰椎骨密度，共纳入1056例研究对象，实验组530例，对照组526例。＜0.00001，295%，表明各研究异质性较大，采用随机效应模型，详见图5。在亚组分析中单纯补肾活血膏方与西药对比，结果显示：MD -0.31，95%CI（-0.63，0.01），0.05，差异不具有统计学意义，补肾活血膏方联合西药的结果显示：MD 0.03，95%CI（0.01，0.06），0.01，差异具有统计学意义，表明补肾活血膏方能与西药协同提高腰椎骨密度。

图5 纳入研究的腰椎BMD

2.4.4 中医症候评分

4篇文献[7,12,13,18]采用了中医症候评分，共纳入338例研究对象，实验组168例，对照组170例。＜0.00001，290%，表明各研究异质性较大，采用随机效应模型，详见图6。结果显示：MD -3.56，95%CI（-5.46，-1.66），0.0002，表明在中医症候方面与对照组相比实验组的治疗效果更优。

图6 纳入研究的中医症候评分

2.4.5 血清钙

3篇文献[13,15,22]记录了血清碱性磷酸酶指标，共纳入212例研究对象，实验组106例，对照组106例。＜0.00001，299%，表明各研究异质性较大（运用逐一去除发后，发现异质性来源于韩飞），采用随机效应模型，详见图7。在亚组分析中单纯补肾活血膏方与西药对比，结果显示：MD 0.47，95%CI（0.46，0.48），＜0.05，差异具有统计学意义，说明单纯补肾活血膏方在提升血清钙含量优于西药组；补肾活血膏方联合西药与西药对比，结果显示：MD 0.02，95%CI（-0.04，0.08），0.45，差异不具有统计学意义，表明两者联合在提升血清钙水平方面与单纯用西药疗效相当。

图7 纳入研究的血清钙

2.4.6 血清骨钙素

4篇文献[7-9,12]记录了骨钙素指标，共纳入338例研究对象，实验组367例，对照组183例。＜0.00001，293%，表明各研究异质性较大，采用随机效应模型，如图8。结果显示：MD 1.04，95%CI（-0.11，2.18），0.08，差异不具有统计学意义，尚不能说明补肾活血膏方联合西药在降低血清骨钙素方面优于西药组。

图8 纳入研究的血清骨钙素（BGP）

2.4.7 血清碱性磷酸酶

3篇文献[7-9]记录了血清碱性磷酸酶指标，共纳入281例研究对象，实验组141例，对照组140例。＜0.00001，290%，表明各研究异质性较大，采用随机效应模型，详见图8。结果显示：MD 0.61，95%CI（-3.05，4.28），0.74，差异不具有统计学意义，说明补肾活血膏方联合西药在提升血清碱性磷酸酶含量方面与单纯用西药疗效相当。

图9 纳入研究的血清碱性磷酸酶（ALP）

2.5 发表偏倚分析

以OR为横坐标，SE（log[OR]）为纵坐标，对纳入研究主要指标临床疗效进行发表偏倚分析，详见图11。由图可知，漏斗图呈大致倒置对称的形状，表明所纳入的研究无明显发表偏倚。

图11 纳入研究发表偏倚漏斗图

3 讨论

PO病名在我国古代文献中并无记载，可依据发病特点将其归于“骨缩”“骨痹”等。中医认为肾“主骨、生髓”，肾与骨有着密切联系。凡人年老，人体肾中精气血也会随着年龄的增长不断流失，直至枯竭，进而导致人体逐渐矬矮，发为骨缩之病。年纪大的人随着体内阳气的流失，导致骨骼肌肉都松驰脆弱，而中医认为肾阳为人体一身阳气之更本，故可认为肾中阳气的流失可导致PO的发生。而大量临床统计表明PO多为老年和绝经后妇女患者，即说明PO与肾中精、气、血流失和肾中阳气的发泄有着密切的联系。王清任在《下卷·痹症有瘀血说》中表明痹症的产生也可由淤血导致。中医对肾虚血瘀多是从“久病及肾”和“久病多瘀”两个方面来理解，认为“肾虚”与“血瘀”并不都是以独立的病因作用于临床，而是有密切关联的有机统一体，即肾虚同时兼杂有血瘀。

本研究结果表明，实验组在临床疗效、疼痛视觉评分（VAS）、改善中医症候方面的疗效均优于对照组，差异均具有统计学意义。而对临床疗效、VAS、中医症候、腰椎BMD、血清钙等主要结局指标进行亚组分析时证实，实验组和补肾活血膏方联合西药在临床疗效、改善中医症候和降低VAS评分等方面的疗效均优于对照组。而补肾活血膏方联合西药在提高PO患者腰椎BMD水平方面的疗效优于西药组和非补肾活血膏方组，表明对于改善腰椎BMD水平，补肾活血膏方可与西药协同增加疗效。在对BGP、ALP等骨转换标志物进行分析时表明，实验组与西药组疗效相当。

中药治疗PO的临床疗效评价与监测应包含六个方面（中医证候、骨转换标志物、激素、全身骨密度及定量、骨折发生率、生存质量）[1]。本研究纳入的文献缺乏对骨折发生率的随访和相关激素（甲状旁腺素、生长激素、雌激素、睾酮）指标的评价，对骨转换标志物指标的评价主要集中于ALP、BGP，对其他骨转换标志物指标的评价缺乏一致性，同时在纳入的研究中只有2篇文献对生活质量进行评价，不能进行统计分析。因此，在以后的研究设计中对以上不足要重点考虑。

4 结束语

综上所述，补肾活血类膏方能有效治疗PO，尤其在临床疗效、改善中医症候和降低疼痛方面，而补肾活血类膏方在与西药联合时，能有效提高机体骨密度水平，但受限于目前纳入文献质量和数量，以后的研究可进行更加深入的验证，同时还应该注重纳全评价指标及其治疗的安全性。

[1] 葛继荣，王和鸣，郑洪新，等. 中医药防治原发性骨质疏松症专家共识(2020)[J]. 中国骨质疏松杂志，2020，26(12): 1717-1725.

[2] 邵鹏，丁旭锋，顾建林，等. 中西医结合治疗中老年男性骨质疏松症临床研究[J]. 中国医药科学，2020，10(19): 52-54，135.

[3] 李章青，向楠，周广文，等. 骨质疏松症的西医研究进展[J]. 湖北民族大学学报(医学版)，2020，37(1): 79-81.

[4] 岑卓灏，陈洁娜，黄嘉华，等. 针灸联合多种方法治疗骨质疏松的网状Meta分析[J]. 中国组织工程研究，2020，24(2): 320-328.

[5] 陈泰弘，李荣. 补肾活血法治疗绝经后骨质疏松症的Meta分析[J]. 中国骨质疏松杂志，2020，26(2): 205-213.

[6] 徐冰清. 浅谈中医膏方治疗骨质疏松症[J]. 中医临床研究，2020，12(3): 113-115.

[7] 张水生，李秀玲，赵振，等. 补肾活血膏方治疗老年性骨质疏松症的临床研究[J]. 系统医学，2018，3(3): 1-3，9.

[8] 俞琪芳，丁红生，吴潍. 补肾膏方联合阿仑膦酸钠片治疗绝经妇女骨质疏松症肾精不足证临床研究[J]. 新中医，2020，52(20): 91-94.

[9] 柳明明，池敏. 膏方治疗绝经后骨质疏松症临床研究[J]. 浙江中西医结合杂志，2018，28(9): 768-770.

[10] 梁博程，李敏，陈文亮，等. 强骨膏方改善绝经后骨量减少患者生活质量的临床疗效评价[J]. 中华全科医学，2019，17(5): 729-732.

[11] 戴建锋，王小丽，陆树萍，等. 补肾膏方防治绝经后骨质疏松症34例疗效观察[J]. 浙江中医杂志，2019，54(5): 340.

[12] 白金阳. 健肾强骨膏方治疗原发性骨质疏松症的临床研究[D]. 南宁: 广西中医药大学，2016.

[13] 刘阳. 健脾益气膏方治疗原发性骨质疏松的临床观察[D]. 南宁: 广西中医药大学，2016.

[14] 罗巍. 益元壮骨膏方治疗原发性骨质疏松症(肝肾阴虚)的临床疗效观察[D]. 乌鲁木齐: 新疆医科大学，2020.

[15] 张磊. 骨松康膏方治疗肾阳虚型老年性骨质疏松症的临床观察和网络药理学研究[D]. 南宁: 广西中医药大学，2020.

[16] 赵雪圆，王平. 益气健脾中药膏方改善脾胃虚弱型骨质疏松症患者平衡能力临床观察[J]. 辽宁中医杂志，2014，41(6): 1212-1213.

[17] 王娜，黄智胜，白艳甫. 中药膏方联合火针治疗绝经后骨质疏松症的临床疗效及对血清白细胞介素6、骨保护素水平的影响[J]. 河北中医，2016，38(6): 817-821.

[18] 王怀泽，刘陆晨，王峰. 基于肾主骨运用膏方治疗骨质疏松症用药规律及临床研究[J]. 陕西中医药大学学报，2018，41(6): 42-45.

[19] 梁秀群，刘汝专，许明睿. 骨松康膏方联合腰背肌功能锻炼治疗原发性骨质疏松症疗效观察[J]. 广西中医药，2019，42(5): 4-7.

[20] 刘刚. 补肾活血膏方治疗老年性骨质疏松症的临床研究[J]. 饮食保健，2019，6(17): 95-96.

[21] 黄智胜，王娜，白艳甫. 补肾益气壮骨膏方配合火针治疗绝经后骨质疏松症29例[J]. 按摩与康复医学，2014，5(2): 118-119.

[22] 韩飞，梁博程，范卫星，等. 强骨膏方治疗原发性骨质疏松症的临床研究[J]. 内蒙古中医药，2015，34(5): 1-2.

Meta Analysis of Tonifying Kidney and Activating Blood Ointment in the Treatment of Primary Osteoporosis

Objective: To systematically evaluate the efficacy and safety of tonifying kidney and activating blood ointment in the treatment of primary osteoporosis (PO), and to provide reference for clinical treatment. Methods: CNKI, VIP, Wanfang, PubMed, web of science and biomedical databases were searched until December 2021. The clinical randomized controlled trials of Bushen Huoxue plaster (experimental group) compared with other methods (western medicine, Chinese patent medicine and non Buyi Ganshen prescription as control group) in the treatment of PO were included. Jadad rating scale was used to extract data and score the relevant data. Rev Man5.3 statistical software was used for Meta analysis. Results: A total of 16 articles were included, involving 1297 patients. Meta analysis showed that: there was no significant difference between the experimental group and the control group in improving lumbar bone mineral density[MD -0.31, 95%CI(-0.63, 0.01,0.05], serum osteocalcin[MD 1.04, 95%CI(-0.11, 2.18),0.08], serum calcium [MD 0.17, 95%CI(-0.19, 0.53),<0.05], serum alkaline phosphatase [MD 0.61, 95%CI(-3.05, 4.28),0.74]; the experimental group was better than the control group in clinical efficacy [or 3.99, 95%CI(2.47, 6.45),<0.05], pain improvement [MD -1.18, 95%CI(-1.64, -0.72),<0.05], TCM symptoms improvement [MD -3.56, 95%CI(-5.46, -1.66),<0.05]; tonifying Kidney and activating blood ointment combined with western medicine could improve lumbar bone mineral density [MD 0.03, 95%CI(0.01, 0.06),0.01]. Conclusion: Tonifying kidney and activating blood ointment can effectively treat PO, improve the TCM symptoms of PO patients and reduce the visual score of pain. When combined with western medicine, it can effectively improve the level of bone mineral density, so as to improve the clinical symptoms of PO patients. Due to the limitation of quality of the literature currently included, more in-depth research is needed.

tonifying kidney and activating blood; ointment; osteoporosis; Meta analysis

R681

A

1008-1151(2022)07-0070-05

2022-05-17

广西中医药大学校级重点项目（2017MS038）。

王火福（1992－），男，广西中医药大学瑞康临床医学院在读硕士研究生，研究方向为脊柱相关疾病的诊治。

潘汉升（1964－），男，广西中医药大学瑞康临床医学院主任医师，硕士，研究方向为脊柱相关疾病的诊治。