杨敏

(遵义市第一人民医院，遵义医科大学第三附属医院，贵州 遵义 563000)

结节性硬化症 (Tsc) 是一种神经皮肤疾病，大约每6 000～10 000 人中就有 1 人受到影响，该疾病在临床上不常见，有被忽视的风险[1]。Tsc是一种细胞增殖和迁移障碍产生错构瘤从而影响皮肤和大脑发生良性肿瘤或癌症的疾病，并且还涉及心脏、肾脏、肺和眼睛等器官，临床以智力低下、癫痫和面部血管纤维瘤三联症为主要表现[2]。大部分患者出现面部血管纤维瘤或其他早发性癫痫综合征时，就诊于神经科或皮肤科门诊，可能存在漏诊或误诊的情况[3]。近几十年来，随着医学技术的发展，人们对Tsc的生理病理机制、临床表现、影像学诊断、基因检测及治疗上均取得了较大的进展，为了便于医务工作者及时了解该疾病目前的研究状态及研究趋势，本研究以文献数据库和文献计量特征的信息对已有的文献进行分析，定性和定量评估研究活动随时间的变化趋势，展示全球研究现状，预测未来发展趋势。同时，利用可视化技术展示研究领域某些具体信息及热点，以期通过文献计量分析及可视化技术分析Tsc全球研究现状，了解其研究趋势及相关研究热点，为Tsc的临床及科研提供一定的思路及方向。

1 资料与方法

1.1 数据来源

系统检索Web of Science(WOS)核心合集数据库中文献，选择Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED)以保证所检索文献的准确性。

1.2 检索策略

选择2010年1月1日—2021年6月24日所收录的文献，主题词检索为tuberous sclerosis，tuberous sclerosiscomplex；纳入文献类型为“ARTICLE”。

1.3 数据采集

导出检索文献全记录(标题、出版年月、作者、国家、出版期刊名称、关键词和摘要)及引用的参考文献，由两名研究者独立对提取数据整理，若存在分歧由第三名研究者加入讨论达成共识解决。

1.4 文献计量学分析

本文利用Co-Occurrence9.9(COOC9.9)[4]软件进行同义词合并、频次统计，对作者机构、期刊等进行文献计量学分析。

1.5 可视化分析

运用VOS viewer(1.6.16)软件对相关文献(国家、机构、期刊)耦合分析、关键词共现分析等进行直观化展示。

2 结 果

2.1 文献检索结果

共检索出3 380篇文献，86个国家，1 003份期刊，3 257个机构，19 030位作者参与了相关文献的出版。

2.2 全球关于结节性硬化症的研究现状

2.2.1 全球的年相关文献发表量

2010年—2015年发文量呈上升趋势，2016年—2018年变化不大，2019年—2020年的发表量略有降低，每年的发文量均大于200篇(见图1)。

2.2.2 国家相关文献发表量及质量

统计结果显示，近年全球出版Tsc相关文献量排前五名的国家依次是美国、中国、意大利、日本、德国。被引频次排前五名的国家依次为美国、中国、加拿大、意大利、英国(见表1)。

2.2.3 作者的相关文献发表量

作者的相关文献发表量排前十名的作者依次为：Sahin Mustafa(75篇，被引3 125频次)、Kwiatkowski David J(70篇，被引3 564频次)、Moss Joel(48篇，被引1 732频次)、Jozwiak Sergiusz(46篇，被引2 014频次)、Thiele Elizabeth A(44篇，被引1 984频次)、Henske Elizabeth P(42篇，被引1 138频次)，Aronica Eleonora(39篇，被引1 490频次)，Krueger Darcy A(36篇，被引1 689频次)，Kotulska Katarzyna(33篇，被引817频次)，Wu Joyce Y(30篇，被引1 031频次)。

2.2.4 期刊的相关文献发表量及被引频次

近年全球出版Tsc相关文献量排前五名的期刊依次为：PLoS One，Epilepsia，Journal of biological chemistry，Pediatric neurology，Scientific reports。被引频次排前五名的期刊依次为：Epilepsia，PLoS One，Proceedings of the national academy of sciences of the united states of Amercia，Molecular cell，Journal of biological chemistry(见表2)。

图1 全球发表趋势(2010年1月1日—2021年6月24日)

表1 国家/地区的相关文献发表量及质量

表2 期刊的相关文献发表量及被引频次

2.2.5 机构的相关文献发表量及质量

全球发表Tsc相关文章量排前五名的机构依次为：哈佛大学、哈佛医学院、马萨诸塞州总医院、布里格姆女子医院、加州大学洛杉矶分校；被引频频次排前五名的机构依次为：哈佛大学、麻省理工学院、布里格姆女子医院、辛辛那提大学、加州大学洛杉矶分校(见表3)。

2.2.6 我国主要研究机构及相关作者

我国Tsc相关文章发文量排前五名的机构依次为：中国医学科学院(52 篇)、中国协和医科大学(43 篇)、复旦大学附属华山医院(37 篇)、首都医科大学附属宣武医院(30 篇)、上海交通大学(28 篇)(见表4)。

2.2.7 主要研究领域

关于Tsc发表文章数量排前五名的研究领域依次为：神经科学与神经病学、生物化学与分子生物学、肿瘤学、儿科学、科学与技术—其他主题(见表5)。

2.3 文献耦合分析

2.3.1 国家文献耦合入选标准

表3 机构的相关文献发表量及质量

表4 中国发表文章最多的机构及被引频次

纳入标准：国家最少出版5 篇相关文献，该国家出版的相关文献至少被引用了20 次。排除标准：文献中的共同作者超过25 位。最终纳入46 个国家，其中总联系强度排前五名的国家依次为：美国(1 910 110)、中国(657 480)、意大利(502 148)、德国(450 721)、英国(446 588)。联系强度最大国家为美国和中国(240 729)，其次为美国和意大利(146 201)、美国与英国(135 745)、美国与德国(129 581)，美国与荷兰(127 025)(见图2)。

表5 TSC研究领域及发文量

两个球体之间的连线越粗说明联系强度越大，球体越大说明总联系强度越大

2.3.2 机构的文献耦合入选标准

纳入标准：国家最少出版10 篇相关文献，该国家出版的相关文献至少被引用了20 次。排除标准：文献中的共同作者超过25 位。3 257个机构中共纳入172个机构，其中总联系强度排前五名的机构依次为：Harvard Univ(332 415)，Brigham & Womens Hosp(246 996)，Harvard Med Sch(245 708)，Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr(201 949)，Childrens Mem Hlth Inst(186 401)。强度最大的联系机构为Harvard Univ和Brigham & Womens Hosp(15 305)，其次为Harvard Univ和Harvard Med Sch(106 23)，Harvard Med Sch和Brigham & Womens Hosp(9 811)，Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr和Harvard Univ(8 844)、Massachusetts Gen Hosp和Harvard Univ(8 281)(见图3)。

2.4 共现分析

运用VOSviewer软件对关键词共现分析，通过研究高频关键词对Tsc的研究热点进行直观化展示。在Tsc的相关文献中以共同出现次数8 次以上为纳入标准，最终在5 026 个关键词中纳入172 个关键词进入分析，球体越大说明出现频次越高，在收集的文献中，出现频次排前五名的关键词依次为：tuberous sclerosis(941 次)，epilepsy(290 次)，mtor(260 次)，angiomyolipoma(159 次)，tsc2(139 次)(见图4)。

图3 机构的文献耦合

图4 关键词的文献耦合

图中展示的是不同的研究方向：蓝色是Tsc的相关研究，红色是Tsc机制的相关研究，黄色是血管平滑肌脂肪瘤相关研究，绿色是对癫痫的相关研究。在Tsc相关研究中出现频次排前五名的关键词依次为tuberous sclerosis(941 次)，everolimus(108 次)，children(74 次)，mtor inhibitors(68 次)，subependymal giant cell astrocytoma(57 次)。癫痫的相关研究中出现频次排前五名的关键词依次为epilepsy(290 次)，seizures(86 次)，epilepsy surgery(68 次)，focal cortical dysplasia(60 次)，attention deficits(59 次)，autism spectrum disorders(59 次)。机制相关研究频次排前五名的关键词依次为mtor(260 次)，tsc2(139 次)，radiation therapy(130 次)，tsc1(95 次)，mtorc1(79 次)，autophagy(86 次)。对血管平滑肌脂肪瘤相关研究中出现频次排前五名的关键词依次为angiomyolipoma(159 次)，lymphangioleiomyomatosis(110 次)，mammalian target of rapamycin(55 次)，pecomas(46 次)，kidney(38 次)。

2.5 Tsc研究的发展趋势分析

通过VOSviewer软件中的叠加可视化功能，分析Tsc的发展趋势。文章整理了从2015年—2020年的热点研究方向(减去均值除以标准差)，并归纳出该时间段出现频率较高的关键词(见图5)。图中右下角有一颜色从深到浅排列的刻度线，圆圈的颜色越接近深色说明关键词出现的越早，越接近浅色则说明越接近当前的研究热点。其中，机制及血管平滑肌脂肪瘤范围内的球体大多是蓝色，含有少量部分蓝色和黄色球体，结节性硬化症及癫痫范围内的球体则包含了绿色和黄色球体，且结节性硬化症范围内的黄色球体较多。黄色球体主要有：everolimus，children，Tsc1，sega及astrocytes等。

图5 关键词的发展趋势分析

3 讨 论

3.1 发文总概况

通过对发表文章数量的分析，结果发现，2010年—2015年发表的文章呈增长趋势，2016年—2018年趋于稳定，2019年—2020年略有降低，每年的发文量均大于200 篇，提示Tsc疾病仍是当前的研究热点。纳入Tsc研究类型的文章共3 380篇，其中美国发表文章数量最多，共1 628篇，占据所有文献的一半以上，从文献的数量来看美国对Tsc的研究贡献最大。其次是中国、意大利、日本、德国。预测未来几年Tsc相关研究文献不会呈增加趋势，但研究的热度可能仍不会降低，主要研究仍集中在美国、中国、意大利等国家。

3.2 研究机构对比

在所有国家中，Tsc研究权威的机构集中在美国。全球发表相关文章数量进入前十的机构中，8 个位于美国，2 个位于荷兰。其中哈佛大学的发文量及文献的总引用频次高居榜首，是Tsc研究的权威机构。值得一提的是麻省理工学院虽然发文量仅有27 篇，但被引用频次却高居第二位，提示该机构发表的文章质量相对较高，具有较强的可信度。辛辛那提儿童医院医学中心的发文量及引用频次均排列前十，说明该机构是研究Tsc与儿童相关的权威机构。此外我国目前也有一些致力于研究Tsc的机构，其中中国医学科学院(52 篇)的研究文章最多，其次是中国协和医科大学(43 篇)、复旦大学附属华山医院(37 篇)等。在排名前十的机构中，中国学术研究会发表的文章数量排列第八(21 篇)，但引用频次在国内发文机构中排列第三名(1 016次)，表明该机构发表的文章质量及可信度相对较高。除此之外，我国虽有独立开展Tsc的研究，但也不少研究是与国外合作进行。上述分析提示我国相关研究机构，尤其是大型医学中心也致力于Tsc的研究，并且积极寻求与国外机构合作。我们与美国的Tsc研究中心合作可能是一个较好的选择，有助于在将来取得更大进步。

3.3 作者及期刊

在所有发表的Tsc相关研究文献中，作者Sahin Mustafa发文量最大，其发表的文章被引用频次为3 125，其次是Kwiatkowski David J(70篇，被引频次3 564)和Moss Joel(48 篇，被引频次1 732)，说明以上作者对Tsc的相关领域的研究较权威，Tsc研究者可多参考他们的文献。我国在该领域发表比较有影响力的文献作者主要来自于山东医科大学，上海交通大学，四川大学华西医学院，山东大学齐鲁医院及首都医科大学等，部分机构与国外机构之间存在合作。在对全球的期刊分析中我们发现，Tsc相关文献发表量最多的是PLoS One，总被引频次位居第二，表明该期刊可能为相关领域全球投稿的热门期刊。发文量排在第二位的期刊是Epilepsia，该期刊的总被引频次最高，表明其在Tsc相关研究领域影响力可能最强。

3.4 关于Tsc的文献合作情况

通过耦合分析可以清楚地看到美国与各个国家几乎均有合作，其联系强度系数高居榜首。依次为中国(657 480)、意大利(502 148)、德国(450 721)、英国(446 588)。结合中国的发文量及引用频次的统计及文献合作情况分析，中国虽然与别的国家关联强度大，发文量也排列第二，但总的引用频次不高，提示在该研究领域，中国仍需要加强与世界其他国家合作(尤其是北美及欧洲等西方国家)，进一步提高研究质量。文献耦合分析提示与全球相关研究单位关联最强的前五个研究机构均来源于美国，排序由高到低依次为Harvard Univ(332 415)，Brigham & Womens Hosp(246 996)，Harvard med Sch(245 708)，Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr(201 949)，Childrens Mem Hlth Inst(186 401)。该结果提示上述机构相关研究成果值得多关注。

3.5 Tsc研究热点及演变趋势

Tsc是一种少见的、以多器官错构瘤病变为特征的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，人体几乎所有器官和组织均被累及，包括脑、皮肤、心脏、肾、眼、肺、骨骼等，疾病给患者带来的经济负担及低质量的生活使学者不断进行研究以期将来给患者带来更大获益。通过分析发现2010年—2021年的前期及中期的热点研究主要集中在疾病的临床研究中，包括疾病的诊断、临床表现、发病机制。主要的临床表现集中在对肝肾等器官及血管瘤的影响等方面[5-6]，发病机制集中在细胞凋亡、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、丝氨酸—苏氨酸激酶(AKT)等靶点的研究[7-9]。Tsc的临床表现形式多样化，随着患者的年龄变化[10]，致残性神经缺陷是最常见的后果，如发生癫痫、自闭症谱系障碍及智力下降甚至残疾[11]，因此中期的研究集中于Tsc诱发癫痫的临床表现及脑电图诊断、外科手术治疗等[12-13]。对于作用机制集中在细胞的自噬、Tsc2、mTORCI等的研究[14-16]。当前的研究主要集中在发病机制、对儿童的影响及药物治疗等。有研究表明，Tsc主要是由Tsc1及Tsc2基因的突变所致，Tsc2的突变频率高于Tsc1[11]，但是10%～20%患者不能检测到基因突变[17]，因此需要对未知的作用机制进行研究。目前研究显示，Tsc与微型核糖核酸MicroRVA内质网应激及此相应的生物学特征及相关通路有关。Tsc患者部分在儿童期或婴儿时期就可以得到诊断，智力残疾及癫痫发作是儿童期最常见的表现，其次是心脏横纹肌瘤[20-21]，因此对儿童进行定向遗传咨询发挥至关重要的作用。当前的研究热词为children，brain，brain tumor，spasms等。Tsc的治疗是目前研究的重要方向，药物治疗的热词是依维莫司(everolimus)，该药属于雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，可用于治疗与Tsc相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)、血管平滑肌脂肪瘤Tsc病变的治疗[3]，但目前尚未证明Tsc相关的其他疾病使用这类药物后是否能从中获益，且尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者是否能够改善相关症状，延长总生存期，可能成为该病未来的研究方向之一。

综上所述，如何通过对Tsc病理生理机制的全面研究，以基因组学为基础，探寻更多有效且持久的靶点，并通过这些靶点研制出有效的分子靶向治疗药物，从根本上改善Tsc患者的生活质量及预后，仍具有较大的临床意义。