尚倩文，张 阳#，王 奥，王 惟，陆芸瑶，李品宏，杨 茜，廖灵珊，吴立翔△

1.重庆大学附属肿瘤医院肿瘤转移与个体化诊治转化研究重庆市重点实验室，重庆 400030；2.重庆医药高等专科学校附属第一医院内分泌科，重庆400000

白血病、淋巴瘤均属于血液系统常见的恶性肿瘤,二者同时发生的情况在临床上较为罕见，而同一患者同时发生髓系白血病及淋巴瘤的情况更为罕见。目前，因该病发病机制尚不清楚，治疗手段相当有限，通常预后较差。现本文就重庆大学附属肿瘤医院1例初诊为T淋巴母细胞淋巴瘤合并慢性粒细胞白血病的患者进行报道。

1 临床资料

1.1体格检查 男性患者，29岁，因“发现双侧颈部多发性包块5 d”入院。入院查体：双侧颈部中上份可扪及多个肿块，其特点为质硬、边界不清、活动度差、固定，最大径为5～6 cm，双侧腋窝可扪及数枚肿块，其最大径为2～3 cm，颌下区扪及数个小淋巴结，光滑，活动度可，边界清楚。腹软，肝、脾肋缘下未及。

1.2实验室检查 2020年10月21日该患者血常规检测结果：红细胞4.13×1012/L，血红蛋白123 g/L，血小板218×109/L，白细胞计数154.39×109/L，其中原始粒细胞+幼稚粒细胞38%，中性杆状核粒细胞45%，中性分叶核粒细胞15%，淋巴细胞2%。肝肾功能未见明显异常。血浆中人类疱疹病毒4型DNA测定：<5×102copy/mL。外周血流式细胞计数：中性粒细胞占全部有核细胞的92.3%，其比例明显升高，部分细胞异常表达CD56，CD10表达降低；幼稚粒细胞比例增高，其发育模式异常。中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低。骨髓穿刺结果提示：增生性骨髓象，粒细胞增高占77.0%。行骨髓BCR-ABL基因检测提示：BCR/ABL(P210)融合基因阳性，拷贝数为1.07×106，BCR-ABLp210/ABL为42.8%，BCR/ABL(P190)、BCR/ABL(P230)融合基因为阴性。

1.3病理及影像学检查 双侧颈部彩超显示，颏下、双颌下、双颈、双颈外侧区淋巴结肿大。正电子发射计算机断层显像(PET-CT)/计算机断层扫描(CT)：(1)全身多发代谢增高淋巴结，考虑血液恶性病变；(2)口咽两侧壁软组织增厚，代谢增高，考虑肿瘤累及；(3)肝包膜代谢增高灶，考虑肿瘤累及，脾大；(4)全身骨代谢弥漫性增高。该患者于2020年10月28日行右颈淋巴结穿刺，穿刺病理结果提示，查见异型淋巴样细胞弥漫性浸润。进一步行免疫组化结果提示，CD21(-)、CD20(-)、PAX-5(-)、CD19(-)、CD10(+)、Bcl-6(-)、MUM-1(-)、C-myc(+50%)、Bcl-2(+)、P53(+5%)、CD5(+)、CyclinD1(-)、SOX(-)、CD30(-)、CD23(-)、TdT(+)、CD3(+)、Ki67(+90%)、CD2(+)、CD7(+)、CD4(-)、CD8(+)、CD56(-)、GranzymB(-)、TIA-1(-)、ALK(-)、LCA(+)、EMA(-)、CD15(-)、K(-)、P63(-)，穿刺病理结果诊断为T淋巴母细胞淋巴瘤，见图1。

注：a表示HE染色(×400)，b表示CD7(×400),c表示CD10(×400)，d表示TdT(×400)。

1.4诊断与治疗 结合该患者病情故最终诊断：(1)T淋巴母细胞淋巴瘤(Ⅳ期A组中高危)；(2)慢性粒细胞白血病BCR/ABL(P210+) 中危组。经血液内科全科讨论后，该患者于2020年11月18日开始行长春地辛+柔红霉素+培门冬酶+地塞米松方案诱导化疗，同时予伊马替尼治疗。治疗1个周期后该患者浅表淋巴结逐渐消退，因复查BCR-ABLp210/ABL增高至107.65%，将伊马替尼更换为二代酪氨酸激酶抑制剂即尼洛替尼进行治疗，于2021年1月12日至3月27日行3个周期的诱导化疗，化疗后该患者出现骨髓抑制，后停用尼洛替尼。鉴于T淋巴母细胞淋巴瘤合并慢性粒细胞白血病的患者一般化疗效果较差，经血液内科全科讨论后认为可行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，与该患者及家属交代病情，排除骨髓移植禁忌证后，于2021年5月25日行人类白细胞抗原全相合亲缘性异基因外周血造血干细胞移植，供者为其胞弟，血型为O型Rh阳性供给A型Rh阳性，预处理采用氟达拉滨+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺方案，总计回输单个核细胞计数为14.22×108/kg，CD34+细胞计数为8.53×106/kg，共回输外周血造血干细胞370 mL。15 d后，粒系造血重建，32 d后，巨核系造血重建，30 d后，该患者出现移植后迟发型出血性膀胱炎，予以对症处理后好转，现患者allo-HSCT后6个多月，定期复查随访。

2 讨 论

多原发性恶性肿瘤是指在无前期放化疗的基础上，同时或先后发生于同一或成对器官组织、同一系统不同部位及不同系统的器官组织的2个或2个以上的肿瘤，属于各自独立的原发性肿瘤，发生时间小于6个月的2种肿瘤称为同时性多原发性恶性肿瘤，发生时间大于6个月的称为异时性多原发性恶性肿瘤。一般来说，异时性多原发性恶性肿瘤较多见，约占90%，同时性多原发性恶性肿瘤则较为少见，约占10%[1]。白血病、淋巴瘤均属于血液系统常见的恶性肿瘤，初诊时诊断为淋巴瘤合并髓系白血病在国内外鲜有报道。而目前针对该病没有标准治疗方案，在治疗方案中常常需兼顾髓系和淋系恶性肿瘤的治疗。苏红[2]曾报道过1例初诊时外周 T 细胞型非霍奇金淋巴瘤合并慢性粒细胞白血病患者，采用环磷酰胺+吡柔比星+长春新碱+地塞米松方案，经8个周期化疗后淋巴结明显缩小，在化疗期间，同时口服甲磺酸伊马替尼，化疗完成后评估病情达完全细胞遗传学缓解；王璐等[1]报道1例淋巴瘤合并慢性粒细胞白血病患者，但该患者先诊断为小B细胞性非霍奇金淋巴瘤，经过2周期化疗后发现合并慢性粒细胞白血病，采用异环磷酰胺 + 阿糖胞苷 + 依托泊苷化疗2个周期,同时予以伊马替尼治疗，但该患者治疗后失访，治疗效果无法评价。ACAR 等[3]报道过1例套细胞淋巴瘤合并慢性粒细胞白血病，ZAMECNIKOVA 等[4]报道过1例弥漫大B淋巴瘤合并慢性粒细胞白血病。ICHINOHASAMA等[5]回顾性分析了20例慢性粒细胞白血病合并淋巴结肿大的患者，并根据遗传学背景将其分为两种类型，淋巴瘤为慢性髓细胞白血病髓外急淋变表现(两种肿瘤有相同的遗传学背景)和Ph(+)慢性粒细胞白血病合并Ph-非霍奇金淋巴瘤(两种肿瘤有不同的遗传学背景)，本研究该患者骨髓及淋巴结活检BCR/ABL均为阳性，提示两者可能有相同的遗传学背景。

白血病和淋巴瘤同时发生的发病机制尚不清楚，可能与以下几个方面有关：(1)遗传易感性：抑癌基因的变异和缺失及癌基因的过度表达与其发生有高度相关性，染色体的断裂、易位等改变可导致第2种肿瘤的发生[2]。(2)共同的病原体感染：人T淋巴细胞白血病病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人类疱疹病毒等均可同时诱发淋巴瘤与白血病[6]。(3)造血干细胞分化假说，由于异常的造血干细胞，淋巴系和髓系均出现异常分化并互相转化[7]。(4)免疫识别功能减退，淋巴系或者粒系分化异常，均可导致机体免疫防御、监视等功能下降，很可能为第2种肿瘤的发生提供基础。

本研究中该患者发病隐匿且迅速，仅以颈部无痛性肿物为主要临床表现，经颈部淋巴结活检后证实为T淋巴母细胞淋巴瘤，结合患者的血象、骨髓象、基因检测结果诊断为慢性粒细胞白血病，最终确诊：(1)T淋巴母细胞淋巴瘤(Ⅳ期A组中高危)；(2)慢性粒细胞白血病BCR/ABL(P210+)中危组。因为该患者此前未行任何治疗，排除了放化疗所导致的继发肿瘤的可能，由于骨髓及淋巴结活检BCR/ABL均阳性，提示该患者的两种肿瘤可能具有相同的遗传学背景。临床医师除了关注肿瘤患者的原发病灶外，还需提高对多种原发恶性肿瘤可能同时存在的认识，尤其当怀疑淋巴瘤的患者出现淋巴瘤伴有不能解释的外周血血象异常情况时，需警惕是否同时合并白血病，及时行骨髓涂片、流式细胞分型等检查明确诊断并积极治疗。因目前髓系白血病合并淋巴瘤的发病机制尚不清楚，加上没有标准的治疗方案，导致其生存预后较差。在将来的研究治疗中，研究者应进一步探索其发病机制，为该类患者制订合理的治疗方案，延长生存时间。