刘朝晖，门晓亮，张河新，沈欢欢，王丹，刘景超，谢文霞，赵丽萍

北京市大兴区妇幼保健院妇女保健部，北京 102600

长期以来，乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引产术作为中期妊娠引产的一线方案，其有效性及安全性确切，但产后宫腔妊娠组织物残留（retained products of conception，RPOC）率较高［1-2］。针对产后RPOC，传统观点支持产后及时刮宫处理，以减少组织物机化、阴道出血及感染风险。但近年来调查显示，刮宫术造成的内膜损伤可能是女性生育力下降的主要原因之一［3-4］，因此药物保守治疗RPOC 越来越被关注。本课题组前期应用大剂量米非司酮治疗4 例中期引产后RPOC 疗效显著［5］。另有研究表明，含益母草的中成药治疗不全流产，促进子宫残留物排出疗效确切［6-7］，但优势治疗方案尚不统一［8］。本研究拟通过比较大剂量米非司酮片与益母草分散片治疗乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引产后RPOC 的疗效，探讨大剂量米非司酮片治疗的可行性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性非随机对照研究，选取2020年6 月～2022 年2 月期间本院收治的行乳酸依沙吖啶羊膜腔内注射中期妊娠引产术、产后经阴道超声提示RPOC 的73 例患者作为研究对象，分为对照组（n=27）与观察组（n=46）。本研究经本院医学伦理委员会批准（伦理批号：2020005），患者均对本研究知情同意且签署知情同意书。

纳入标准：①经阴道超声提示产后36～48h 子宫内膜不均质增厚1～2.5cm，伴或不伴血流信号者［9］。②自愿参与本研究者。③临床资料完整者。④配合随诊者。

排除标准：①临床资料不全者。②不接受或不配合随诊者。

1.2 研究方法

对照组给予益母草分散片（浙江维康药业股份有限公司，国药准字Z20090890，规格每片重0.4g）1.6g/次，q8h，连续口服7 天为1 疗程，停药1 周后对血清β-人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotophin，HCG）较 高、超 声仍提示RPOC 者，追加1 疗程药物；观察组给予米非司酮片（华润紫竹药业有限公司，国药准字H10950003，规格25mg）100mg/次，q12h，连续口服7 天为1 疗程，停药1 周伴或不伴追加1 疗程药物。

1.3 观察指标

①比较两组治疗有效率、手术率、产后15～17天追加药物率（停药1 周后追加1 疗程药物）、月经恢复时间、经期时间。其中治疗有效指超声示RPOC 完全消失且血清β-HCG 阴性，或超声示宫腔占位性病变，术后病理不支持RPOC。②观察药物不良反应发生情况，包括恶心、呕吐、皮疹、阴道大出血、腹痛、感染及肝功能指标。

1.4 统计学方法

采用 SPSS 22.0 软件分析数据。计量资料不符合正态分布，以M（P25，P75）表示，组间比较行非参数秩和检验；计量资料符合正态分布，以x+s表示，组间比较行独立样本t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较行χ2检验或Fisher 确切概率法。P<0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 基线资料比较

两组年龄、孕次、产次、孕周、内膜厚度比较均无统计学差异（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组基线资料比较 M（P25，P75）

2.2 两组治疗有效率、手术率、追加药物率及月经情况比较

观察组治疗有效率（95.6%）高于对照组（77.8%，P<0.05）。观察组手术率（10.9%）低于对照组（25.9%，P<0.05）。观察组行手术者包括3例行宫腔镜手术、2 例行超声引导下刮宫术；其中，2 例病理报告见退变蜕膜、胎盘绒毛组织，1 例病理报告示符合子宫内膜息肉，1 例病理报告示增殖期子宫内膜、凝血及坏死组织，1 例宫腔镜检查未见宫腔占位，考虑超声假阳性。对照组行手术者包括3 例行宫腔镜手术、4 例行超声引导下刮宫术；其中6 例术后病理报告见退变蜕膜、胎盘绒毛组织残影；1 例病理报告示增殖期子宫内膜、凝血及坏死组织。观察组产后15～17 天追加药物率（58.7%）低于对照组（70.4%，P<0.05）。两组月经恢复时间比较无统计学差异（P>0.05），经期时间比较有统计学差异（P<0.05），详见表2。

表2 两组治疗有效率、手术率、追加药物率及月经情况比较

2.3 药物相关不良反应发生情况

用药期间，对照组有2 例（7.4%）出现恶心症状，观察组有5 例（10.9%）出现恶心症状，均无呕吐、皮疹、阴道大出血、腹痛及感染症状。两组用药后肝功能指标血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）均在正常范围内，但观察组用药后ALT 较前升高（P<0.05）。

3 讨论

3.1 药物保守治疗乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引产后RPOC 的意义

近年来国家鼓励生育，但不孕不育问题日益严重，女性生育力逐年下降。有研究显示，宫腔操作损伤内膜、宫腔粘连是继发不孕的主要原因之一［4］。中期妊娠引产后子宫体软、宫腔大，子宫复旧时间较长，产后刮宫导致子宫穿孔、损伤内膜基底层、宫腔粘连及继发不孕的风险大。虽然有研究报道宫腔镜下去除RPOC 对内膜损伤小［10］，但产后子宫尚未复旧时进行手术仍存在子宫穿孔、膨宫困难以及过度水化综合征等严重并发症风险，且对主刀医生技术水平要求高、费用高，不宜作为首选一线方案。药物保守治疗简便易行、费用低，且没有手术创伤，因此针对乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引产后RPOC，积极寻找有效药物、推广药物保守治疗意义重大。

3.2 大剂量米非司酮治疗乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引产后RPOC 的可行性

米非司酮是一种受体水平的孕激素拮抗剂，在妇科领域应用广泛，安全可靠。米非司酮可下调不全流产患者蜕膜组织的雌、孕激素受体表达，这可能是其治疗不全流产的机制之一。在一定范围内，米非司酮的血药浓度维持时间与剂量成正比，在应用1400mg 方 案（100mg/ 次，bid，po，7 天）时，蜕膜组织内雌孕激素受体水平下调最为显著［11-12］。同时临床研究也证实，大剂量短疗程应用米非司酮治疗不全流产效果优于小剂量长疗程方案，且未增加不良反应［13-15］，患者依从性更好。本研究结果显示，观察组治疗有效率为95.6%，高于对照组，且观察组产后15～17 天追加药物率、手术率均低于对照组，两组月经恢复时间比较无统计学差异，观察组经期时间长于对照组，但中位数为6 天，仍在正常范围内。用药期间，观察组有5 例患者出现恶心症状，但无呕吐、皮疹、腹痛、阴道大出血、感染情况，用药后ALT 较用药前有升高趋势，但仍在正常范围内。本研究样本量较小，因此应用米非司酮治疗期间需要监测血清ALT 变化。

综上，大剂量米非司酮治疗中期妊娠引产后RPOC 的疗效较佳，且安全性较高，推荐临床使用。