曹利瑞 张皓 李树相 王尧 金玄 王久威 谢泳 张青

1 天津市西青医院泌尿外科 （天津 300380）

2 天津市西青医院胸外科 （天津 300380）

3 天津市西青医院急创中心 （天津 300380）

内容提要： 目的：系统评价钬激光与等离子在NMIBC治疗中的疗效及安全性。方法：从Pubmed、Embase、Medline、Cochrane图书馆、中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普医学数据库中检索使用经尿道钬激光切除与经尿道等离子切除治疗NMIBC的随机对照试验（RCT）。应用Revman5.4软件进行荟萃分析。结果：共有9篇文献，包括1110例患者，分析结果显示：HoLRBT组与TURis组在闭孔神经反射发生率[RR=0.03，95%CI：0.01～0.07，P＜0.00001]、膀胱穿孔发生率[RR=0.1，95%CI：0.03～0.29，P＜0.0001]、术中出血量[MD=-7.89，95%CI：-9.58～-6.19，P＜0.00001]、术后住院时间[MD=-0.40，95%CI：-0.72～-0.08，P=0.01]、术后留置尿管时间[MD=-1.35，95%CI：-2.03～-0.67，P=0.0001]、术后1年肿瘤复发率[RR=0.59，95%CI：0.36～0.95，P=0.03]及术后2年肿瘤复发率[RR=0.57，95%CI：0.39～0.83，P=0.003]方面差异有统计学意义。两组在手术时间[MD=-3.48，95%CI：-8.09～1.13，P=0.14]、术后低钠血症[RR=0.25，95%CI：0.06～1.16，P=0.08]及住院费用[SMD=-4.58，95%CI：-12.72～-3.57，P=0.27]方面差异无统计学意义。结论：与TURis相比，HoLRBT可以降低术中并发症，缩短术后留置尿管时间、术后住院时间，术后1年及术后2年肿瘤复发率低，是治疗非肌层浸润性膀胱癌安全可靠、有效的一种手术方式。

膀胱癌是泌尿外科最常见的恶性肿瘤之一[1]。其中95%以上为尿路上皮癌，膀胱癌可分为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），其中初诊膀胱癌患者中75%为NMIBC[2]。经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）是NMIBC的首选治疗方案。但传统的经尿道膀胱肿瘤电切术，在治疗过程中可能诱发闭孔神经反射，而导致膀胱穿孔等并发症。经尿道钬激光切除术克服了传统经尿道电切术的缺点，是治疗NMIBC的一种微创手术。既往有荟萃分析比较了各种激光/钬激光与TURBT治疗NMIBC的疗效和安全性[3-7]，为进一步探讨钬激光与等离子在NMIBC治疗中的疗效和安全性，本研究对以往的随机对照研究进行了系统评价，比较两种术式的疗效和安全性，以便为NMIBC的治疗提供依据。

1.资料与方法

1.1 一般资料

于2021 年8 月5 日 在Pubmed、Embase、Medline、Cochrane 图书馆、中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普医学数据库，收集经尿道钬激光切除和经尿道等离子切除治疗NMIBC的RCT研究。英文检索词为：Holmium yttrium aluminum garnet laser、YAG、Bipolar transurethral resection in saline、Bipolar plasmakinetic resection、bladder cancer、bladder tumor、non-muscle-invasive bladder cancer；中文检索词：钬激光、等离子电切、膀胱癌、膀胱肿瘤、非肌层浸润性膀胱癌等。从相关研究的参考文献中查找线索。

纳入标准：研究设计：NMIBC的随机对照研究（RCT），无论是否采用盲法。研究对象：经检查评估为NMIBC的患者，除外原位癌。干预措施：实验组为经尿道钬激光切除，对照组为经尿道等离子切除；结局指标：①安全性指标：闭孔神经反射、膀胱穿孔、术后低钠血症、手术时间、术后住院时间、术后留置尿管时间、术中出血量；②有效性指标：术后1年、2年肿瘤复发率；其他指标：住院费用。

排除标准：①合并泌尿系或其他系统肿瘤的患者；结局指标不完整的文献；②合并严重心肺功能障碍，肝肾功能异常、凝血异常不能耐受手术的患者；③重复发表、基础研究及综述类文献。

1.2 文献筛选与资料提取

由两名研究成员分别对检索文献进行遴选，如遇分歧，通过协商解决。分别由两名研究成员对提取的资料进行交叉录入、核对，确保录入信息完整、准确。提取资料的内容包括：年份、作者、病例数、病例特点、治疗方案、结果及并发症等资料。如遇分歧，查阅相关原始资料核对，协商解决。

1.3 质量评价和偏倚风险评估

根据Revman5.4软件中提供的RCT风险评估工具5.1.0进行文献质量评价和偏倚风险评估。内容包括：①随机方案，是否正确；②分配方案，有无隐藏；③数据完整性与否；④盲法，是否采取盲法；⑤选择性报告偏倚存在与否；⑥其他偏倚是否存在。评价结果分为三级[5]：A级，发生各种偏倚的可能性小。B级，发生相应偏倚的可能性为中等。C级，有发生偏倚的高度可能。

1.4 统计学分析

采用Revman5.4软件进行Meta分析。将所纳入研究行同质性检验，当P＜0.05且I2＜50%时，表明纳入研究具有同质性，则选用固定效应模型分析。如纳入研究具有异质性（P＜0.05且I2＞50%，表明纳入研究具有异质性），则选用随机效应模型进行分析。连续性变量以均差（mean difference，MD）、标准化均差（standardized mean difference，SMD）作为效应指标，并描述其95%可信区间（confidence Interval，CI）。二分类数据，以相对危险度（risk ratio，RR）为效应指标，并描述其95%可信区间（confidence Interval，CI）；P＜0.05则表示差异有统计学意义。

2.结果

2.1 检索结果

初步检索文献共537篇，通过阅读剔除，最终筛选纳入9项RCT研究，共1110例患者，其中经尿道钬激光切除组554例，经尿道等离子切除组556例。

2.2 纳入研究的基本特征、质量评价和偏倚风险分别见表1、图1。

表1.纳入研究的基本特征(1)

表1.纳入研究的基本特征(2)

表1.纳入研究的基本特征(3)

图1.纳入研究的偏倚风险评估（1）偏倚风险图

图1.纳入研究的偏倚风险评估（2）偏倚风险总结图

2.3 Meta分析结果

手术时间：共纳入7个研究[8-14]，包括935例患者。所纳入研究，有统计学异质性（P＜0.00001，I2=92%），遂采用随机效应模型分析，结果显示，钬激光组与等离子组在手术时间方面，两组差异无统计学意义（MD=-3.48，95%CI：-8.09～1.13，P=0.14，见图2）。

图2.两组间手术时间的Meta 分析

闭孔反射：共纳入9个研究[8-16]，包括1110例患者。所纳入研究，无统计学异质性（P=0.86，I2=0%），遂采用固定效应模型分析，结果显示，钬激光组术中闭孔反射发生率明显低于等离子组，两组差异有统计学意义（RR=0.03，95%CI：0.01～0.07，P＜0.00001，见图3）。

图3.两组间闭孔神经反射发生率的Meta 分析

膀胱穿孔：共纳入8个研究[8,10-16]，包括1005例患者。所纳入研究，无统计学异质性（P=0.99，I2=0%），遂采用固定效应模型分析，结果显示，钬激光组术中膀胱穿孔发生率明显低于等离子组，两组差异有统计学意义（RR=0.1，95%CI：0.03～0.29，P＜0.0001， 见图4）。

图4.两组间膀胱穿孔发生率的Meta 分析

术中出血量：共纳入4个研究[9-11,13]，包括629例患者。所纳入研究，无统计学异质性（P=0.12，I2=49%），遂采用固定效应模型分析，结果显示，钬激光组术中出血量少于等离子组，两组差异有统计学意义（MD=-7.89，95%CI：-9.58～-6.19，P＜0.00001，见图5）。

图5.两组间术中出血量的Meta 分析

术后低钠血症：共纳入3个研究[11,13,15]，包括503例患者。所纳入研究，无统计学异质性（P=0.26，I2=20%），遂采用固定效应模型分析，结果显示，钬激光组与等离子组术后低钠血症发生率差异无统计学意义（RR=0.25，95%CI：0.06～1.16，P=0.08，见图6）。

图6.两组间术后低钠血症发生率的Meta 分析

术后住院时间：共纳入6个研究[8,10,12,14-16]，包括577例患者。所纳入研究，有统计学异质性（P＜0.00001，I2=88%），遂采用随机效应模型分析，结果显示，钬激光组术后住院时间短于等离子组，两组差异有统计学意义（MD=-0.40，95%CI：-0.72～-0.08，P=0.01，见图7）。

图7.两组间术后住院时间的Meta 分析

术后留置尿管时间：共纳入6个研究[8,10-13,16]，包括830例患者。所纳入研究，有统计学异质性（P＜0.00001，I2=98%），遂采用随机效应模型分析，结果显示，钬激光组术后留置尿管时间短于等离子组，两组差异有统计学意义（MD=-1.35，95%CI：-2.03～-0.67，P=0.0001，见图8）。

图8.两组间术后留置尿管时间的Meta 分析

平均住院费用：共纳入2个研究[11,12]，包括154例患者。所纳入研究，有统计学异质性（P＜0.00001，I2=99%），遂采用随机效应模型分析，结果显示，钬激光组与等离子组的平均住院费用差异无统计学意义（SMD=-4.58，95%CI：-12.72～-3.57，P=0.27，见图9）。

图9.两组间平均住院费用的Meta 分析

术后肿瘤复发率：术后短期肿瘤复发率（术后1年，术后2 年）共纳入6 个研究[9,11-15]，包括794 例患者。所纳入研究，无统计学异质性（P=0.34，I2=12%），遂采用固定效应模型分析，结果显示，钬激光组术后短期肿瘤复发率低于等离子组，两组差异有统计学意义（RR=0.57，95%CI：0.43～0.77，P=0.0003，图10）；术后1年肿瘤复发率，共纳入5个研究[9,11,12,14,15]，包括434例患者。所纳入研究，无统计学异质性（P=0.15，I2=43%），遂采用固定效应模型分析，结果显示，钬激光组术后1年肿瘤复发率低于等离子组，两组差异有统计学意义（RR=0.59，95%CI：0.36～0.95，P=0.03，图10）；术后2年肿瘤复发率，共纳入3个研究[9,13,15]，包括540例患者。所纳入研究，无统计学异质性（P=0.48，I2=0%），遂采用固定效应模型分析，结果显示，钬激光组术后2年肿瘤复发率低于等离子组，两组差异有统计学意义（RR=0.57，95%CI：0.39～0.83，P=0.003，见图10）。

图10.两组间术后1 年、2 年肿瘤复发率的Meta 分析

2.3.1 敏感性分析和发表偏倚

采用漏斗图分析可能存在的发表偏倚，对纳入研究结局指标分别进行测量，漏斗图显示基本对称（除了统计学存在异质性的几个结局指标），术中膀胱穿孔发生率的发表偏倚漏斗图（见图11）。对于存在潜在发表偏倚的指标进行敏感性分析，并剔除可能存在发表偏倚的研究后，结果与剔除前一致。

图11.膀胱穿孔发生率的发表偏倚漏斗图

3.讨论

目前，TURBT是NMIBC的首选治疗方法[17]，而且2019版中国泌尿外科和男科诊断治疗指南也强烈推荐该治疗方法[18]。目前国内大多数医疗机构已采用TURis取代传统的TURBT治疗NMIBC，但其治疗过程中仍可能引起膀胱穿孔等并发症，因此，寻找更安全的手术方法具有重要意义。

随着技术的进步，激光技术开始在泌尿外科手术中应用，其中钬激光，波长2100nm，组织凝固深度0.5～1mm，具有良好的组织切割和止血作用，热损伤小，切割时无闭孔神经反射等特点被应用于NMIBC的治疗。国内一项多中心前瞻性随机对照研究显示：HoLRBt在闭孔神经反射，膀胱穿孔等方面优于TURis术，而且两组术后3月肿瘤复发率差异无统计学意义，是一种有效、安全的微创手术方式[8]。另一项RCT荟萃分析显示：HoLRBt在闭孔神经反射、膀胱穿孔、术中出血量以及术后1年肿瘤复发率方面优于TURBT组，该研究显示HoLRBt在治疗NMIBC临床效果优于传统TURBT且具有较低的术中并发症[6]。为进一步探讨HoLRBt与TURis治疗NMIBC的临床疗效和安全性，我们严格筛选与此相关的RCT后进行荟萃分析显示：与TURis相比，HoLRBt术中出血量少、膀胱穿孔率低、无闭孔神经反射、术后留置尿管时间短、术后住院时间短、术后短期肿瘤复发率低（术后1年、2年肿瘤复发率），而且两种手术在手术时间、术后低钠血症及平均住院费用方面差异无统计学意义。

HoLRBt术中出血量少，膀胱穿孔、闭孔神经反射等术中并发症少，可能与钬激光具有良好的组织切割，便于精细操作，同时具有良好的止血作用。因其切割过程中无电流刺激闭孔神经，治疗NMIBC时无闭孔神经反射，提高了手术的安全性。本研究结果与其他研究报道结果类似[7,19-23]。术后1年、2年肿瘤复发率，本研究荟萃分析显示：HoLRBt组优于TURis组，差异有统计学意义。究其原因，可能与HoLRBt多采用肿瘤整块切除，术中避免了对膀胱瘤体的挤压，而且更早的封闭肿瘤基底的血管和淋巴管，从而避免肿瘤的扩散。另外与切除膀胱侧壁肿瘤时因无闭孔神经反射顾虑，膀胱肿瘤基底切除较彻底有关。由于本研究纳入病例膀胱灌注开始时间及方案不同，这在一定程度上影响结果的分析。本研究结果显示HoLRBt组和TURis组，手术时间差异无统计学意义，这可能与手术熟练程度、手术技巧的提高和经验积累有关。HoLRBt采用钬激光作为切割工具，钬激光由光纤头端直线射出与传统电切操作不同，对于初学者有一定的难度。对于两种术式住院费用的比较，文献报道较少，Planeles-Gomez等[20]比较了局麻下钬激光切除术与全麻下TURBT治疗复发NMIBC的总费用，结果显示局麻下钬激光切除术总费用较TURBT低。但该研究两种术式采用的麻醉方式不同，故不能真实反映两种术式总的住院费用。本研究荟萃分析显示，两种术式住院费用差异无统计学意义，可能与HOLRBT并发症少、住院时间短有关。本研究中对于住院费用的比较只纳入了2个研究，共154例患者，而且两样本所处的地区不同，因此结果有待多中心、大样本研究进一步证实。

本研究中两种术式在手术时间、术后住院时间、术后尿管留置时间及住院费用等方面存在统计学方面异质性。这些统计学异质性可能与文献来源、手术时间界定以及术后拔除尿管指征、出院指征不同有关。住院费用的异质性可能与不同地区经济水平及医保政策有关。

本研究的局限性：①虽然本研究纳入的研究均为RCT研究，但总体文献质量不高，仅有4篇文献明确的随机方法，其余文献随机方法不清楚；仅1篇文献为多中心、随机对照研究；所有文献均未交代具体盲法；只有1篇文献有失访，但无退出或失访原因。②纳入研究缺乏长期随访结果，各研究膀胱灌注时机及方案不同，可能影响结果分析，故远期疗效有待进一步确定。③本研究经检索后纳入的文献均为中文，结果有一定局限性。

综上所述，根据目前证据，与HURis相比，HoLRBt在治疗NMIBC方面具有安全、有效，并发症少等特点。