李倩 班志超

目前，食管早癌(ESEC)的发生主要是食管鳞状上皮细胞发生不典型增生或上皮内瘤变所致。按增生程度与上皮累及深度可将其分低级别上皮内瘤变(low grade intraepithelial neoplasia，LGIN)和高级别上皮内瘤变(high grade intraepithelial neoplasia，HGIN)两种。治疗方法较多，如内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)、氩离子凝固术(argon plasma coagulation，APC)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)等。ESD是食管癌治疗的主要方式之一，通过对肿瘤的病变部位、大小、浸润深度及与相关组织之间的关系进行定位，完整剖离病变黏膜及黏膜下层的方法，整体治疗效果较好，但也伴有一定的并发症，如延迟性出血，再加上该并发症的诊断尚无统一规定，因此临床治疗相对困难。因此，本文选取88例ESEC患者进行研究，探讨影响延迟性出血的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院肿瘤科2017年1月至2019年1月收治的ESEC患者88例进行回顾性研究，纳入标准：(1)巴黎分型为0～Ⅱa、0～Ⅱb和(或)0～Ⅱc型病变；(2)18岁≤年龄≤80岁；2 cm≤病变及并病变周围不染区长度≤6 cm(Lugol’s碘染后)且周径≤2/3；(3)活检确诊为LGIN、HGIN或食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCCA)；(4)影像学诊断无任何深层黏膜下组织浸润和血行转移；(5)签署《知情同意书》和临床资料完整及符合ESD治疗和随访标准。排除标准：(1)病变类型为隆起型(0～Ⅰ)和凹陷型(0～Ⅲ)；(2)TNM肿瘤分型中的任何N和M分期呈阳性；(3)Lugol’s碘染后合并TA意外碘染阳性病变；(4)年龄<18岁，>80岁；(5)病变及并病变周围不染区长度<2 cm，>6 cm且周径>2/3；(6)既往ESEC病史和有ESD治疗禁忌症及相关药物过敏史；(7)既往有食管疾病放射治疗史、未控制药物依赖或乙醇依赖史；(8)各种植入性起搏装置、心、肝、肾、胃等器质性病变、精神性疾病、语言障碍、行为障碍等疾病者。上述纳入与排除标准均按《中国早期食管癌及癌前病变筛查专家共识意见(2019年)》和《中国食管癌放射治疗指南(2019年)》[1,2]中的相关标准拟定于执行。按手术方法(多环黏膜套扎切除术(multi-band mucosectomya，MBM)和ESD两种的差异将其分成MBM组51例和ESD组37例。

1.2 方法

1.2.1 MBM组治疗方法：具体手术方案，包括组织标本处理和组织病理学诊断，内镜下MBM切除过程及后期处理，并发症及处理预案等均按周红等[3]的具体操作步骤执行。

1.2.2 ESD组治疗方法：①病灶周围标记；②黏膜下注射，使病灶充分抬举；③部分或环周切开黏膜；④黏膜下剥离，使黏膜与固有肌层完全分离开，一次完整切除病化；⑤创面处理：包括创面血管处理与病灶边缘检查。

2 结果

2.1 2组患者手术相关指标及术后病理结果比较 2组患者病变切除平均时间及并发症有差异(P<0.05)，其他指标差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者手术相关指标及术后病理结果比较

2.2 2组患者一般资料比较 2组患者的患病时间、基础疾病、病理类型、血压、病变位置、APACHE Ⅱ评分、SaO2、病灶浸润深度、NT-proBNP、FEV1、FEV1%pred、CRP比较差异均有统计学意义(P<0.05)，而其他指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者一般资料比较

2.3 2组患者生长方式、组织类型指标比较 MBM组病变大小<2.0 cm、2.0 cm～6.0 cm和>6.0 cm者各52.94%(27例)、29.41%(15例)、17.65%(9例)，ESD组各8.11%(3例)、56.76%(21例)、35.14%(13例)。2组的病变大小整体比较差异有统计学意义(P<0.05)。而从组织类型分布情况来看，MBM组(腺瘤31例、间质瘤7例、炎性病变6例、平滑肌瘤2例、其他病变5例)的腺瘤占比最高，60.78%(31/51)，其余病变情况下发生延迟性出血的概率均相对偏低；ESD组(腺瘤12例、间质瘤4例、炎性病变18例、平滑肌瘤2例、其他病变1例)的炎性病变占比最高，48.65%(18/37)、腺瘤次之，占32.43%(12/37)，其余病变情况下发生延迟性出血的概率均相对偏低。见表3。

表3 2组患者病变大小比较 例(%)

2.4 Logistic回归分析

2.4.1 将上述P<0.05自变量纳入多因素Logistic回归分析后发现，ESEC患者ESD术后发生延迟性出血的危险因素主要包括组织类型(腺瘤)、切除病变的平均时间、病变大小(2.0～6.0 cm)、生长方式(隆起型病变)、病变部位、基础病变，其OR值分别为2.341、1.247、4.251、2.256、1.257、2.924。见表4。

表4 有创机械通气治疗期间不同撤机时机的影响因素ROC去线下面积

2.4.2 将Logistic所对应的Youden指数(敏感度+特异度-1)最大的分界点视作最佳诊断分界点(Cut-off=-1.523)，即Cut-off≥-1.523为ESEC术后延迟性出血，而Cut-off<-1.523则为非延迟性出血。最终计算得出37例ESD治疗者中有3例被正确判定为非延迟性出血发生，总符合率为89.77%。见表5，图1。

表5 Logistic预测模型评价

图1 ESEC患者ESD术后延迟性出血的影响因素ROC曲线

3 讨论

从组织学定义看，ESEC的定义为细胞核扩大，多形性和染色过深(即细胞核不典型增生)，正常的细胞极性受损(减小、消失)以及异常组织成熟。据我国最新癌症数据评估(2020年)，无论是农村还是城镇，新发癌症病例数、癌症病例死亡人数均持续递增[4]，且存在的存活率低、患病率和死亡率增长快等特征当然也包括ESEC在内。食管癌在国内面临的困难依旧较多，负担依旧沉重，原因在于其发病率下降缓慢，致病因素多、病因复杂，其伤残调整寿命年是世界平均水平的2倍[5]。

相比较与传统手术，微创手术的出现是革命性的进步。微创就是微小的创口、创伤，较好的体现了现代医学中的外科手术的特征。但微创技术作为一种前沿技术，并不是单一的，而是综合的，是电子显示系统、高科技手术器械和传授外壳手术相结合[6]的产物。极大程度的提高了消化系统疾病的临床治疗有效性和手术部位美观性，这也是ESD、EMR和APC等技术之所以得以在ESEC及相关消化系统疾病中备受青睐的主要原因之一，但由此而引起的并发症同样值得重视，如延迟性出血[7]。

延迟性出血是ESD术后相对常见、多发的一种并发症，涉及范围广泛，但多涉及影响延迟性出血的单一危险因素分析[8]，而多因素分析笔者却鲜有报道，且结论也各不相同，对疾病的治疗及患者预后不利。本研究结果显示，影响ESEC患者ESD术后发生延迟性出血的原因主要包括组织类型(腺瘤)、切除病变的平均时间、病变大小(2.0～6.0 cm)、生长方式(隆起型病变)、病变部位、基础病变，其OR值分别为2.341、1.247、4.251、1.256、2.924，除此之外，其他指标与延迟性出血均无显著相关性(P>0.05)。同时发现，MBM、ESD组≥65岁者各占58.85%和64.86%，<65岁者占比显著偏低，与既往研究[9]相近。说明ESD术后延迟性出血的发生与年龄大小有关联性，原因可能是高龄人群的机体弱化和器官组织发生退行性病变的发生，会导致机体的凝血因子表达降低，血小板凝血机能减弱[9]，故而ESD术后极易诱发延迟性病变。可惜由于样本量筛选的原因，无法将年龄纳入多因素Logistic回归分析。从多因素分析(Logistic)筛选出来的6个因素看，除切除病变的平均时间之外，其余5项指标均与ESEC关联。从组织类型来看，MBM组腺瘤占比最高为60.78%，ESD组炎性病变占比最高，为48.65%、腺瘤次之，占32.43%，腺瘤是食管癌中占比较小的一种良性肿瘤，约占食管肿瘤的1%，但文中占比却最高，这有可能是文中所纳入患者整体年龄偏大，ESEC长期处于隐伏状态，但具体原因仍有待进一步探讨。有研究证实，腺瘤性疾病者的血供丰富度较间质瘤、炎性病变等均高，血供丰富度与发生术后延迟性出血率呈正相关[10]。为明确引发ESD延迟性出血的直接原因，本研究在比较年龄、性别等常规资料的基础上还对病灶病变大小、生长方式、病变部位、基础病变等进行了多因素Logistic回归分析，其中病变大小在2.0～6.0 cm的ESD患者占56.76%。文中共纳入5种生长方式，即隆起型、带蒂型、平坦型、凹陷型和侧向发育型，结果发现，隆起型病变在ESD术后延迟性出血发生率是非延迟性出血的2.361倍，原因在于隆起型病变在ESD治疗时的手术创面相对较大(与病变体积大有关)，血管裸露[11]更多，因此极易诱发延迟性出血。而从基础病变来看，ESD组有基础性病变者占64.86%，较无基础病变者更高，提示基础病变的发生、发展及转归是诱发ESD术后延迟性出血的关键因素之一。另外，文中病变的平均时间也是诱发ESD术后延迟性出血的独立危险因素之一，手术时间越长，延迟性出血发生率越高。而手术时间的长短与手术操作者的技术掌握熟练程度、手术难度[12,13]有密切关系，故需加强术者专业理论及临床模拟实验。只有这样，才能有可能缩短手术时间，提高一次性成功率和降低延迟性出血率。

综上所述，ESEC患者ESD术后诱发延迟性出血的危险因素相对较多，组织类型(腺瘤)、切除病变的平均时间、病变大小(2.0～6.0 cm)、生长方式(隆起型病变)、病变部位、基础病变。为提升ESEC患者的ESD质量，降低延迟性出血发生率，应针对这些危险因素制定有效的干预措施，减少并发症，提高生存率。