毛洲宏

流行病学资料显示，近几十年来，我国糖尿病患病率上升迅速。1980 年全国14 省市30 万人的流行病学调查显示当时糖尿病的患病率为0.67%。2008 年中华医学会糖尿病学分会组织的全国14 个省市糖尿病流行病学调查结果显示，我国20 岁及以上成年人的糖尿病患病率为9.7%。2015—2017 年中华医学会内分泌学分会在全国31 个省进行的甲状腺、碘营养状态和糖尿病的流行病学调查显示，我国18 岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%，再看国务院办公厅印发的《中国防治慢性病中长期规划（2017—2025 年）》中强调，至2025年，糖尿病患者管理人数将达到4000 万人，糖尿病患者规范管理率需达到70%。而目前中国糖尿病患者的规范管理率及达标率都远不尽人意，显示我国糖尿病防治任务艰巨，防治能力和健康管理的水平亟待提高。

1 指南变迁

随着糖尿病患者越来越多，对糖尿病的了解越来越多，认识也越来越深刻，所以临床治疗的规范性文件也在不断出台，从1989 年开始，糖尿病诊疗指南就在不断的发展和完善中。1940 年美国糖尿病学会（ADA）成立，1989 年ADA 出版了第一个糖尿病指南，目前达到了每年更新一次的频率。1965 年欧洲糖尿病研究协会（EASD）成立，2006 年ADA/EASD 共识正式发布，此后大约每3 年更新一次。美国临床内分泌医师学会（AACE）和中华医学会糖尿病学分会（CDS）都在1991年成立，2002 年AACE/ACE 发布第一个指南，此后基本上也是每年进行更新，而CDS指南在2004 公布第一版，此后也是3 ～4 年更新一次的频率。

从指南大的理念变迁来看，大致可以分为三个阶段。第一阶段为2008 年以前，当时的CDS 指南以强化降糖的指导思想为主线，强调早期达标的重要性，血糖控制目标比较严格，重点关注糖尿病高危人群的筛查，及早发现和监护，并对糖尿病及其并发症的三级预防提出明确目标和措施。第二阶段为2008—2018年，2008年因为ACCORD、ADVANCE及VADT等一系列研究的发布，提示一味的强化降糖并不能有效降低糖尿病患者大血管病变的风险，甚至在低血糖风险较高的人群中反而会增加心血管死亡的风险。所以CDS 指南修改了血糖控制目标，并逐渐强调综合治疗和心血管病变防治，制定了新的诊治流程图，将国内新上市的降糖药物逐步纳入指南，使高血糖治疗流程与国际接轨，更充分反映治疗的新进展。同时依据循证医学进展和中国人群资料收集中国人群证据，使指南的体例更符合临床指南的要求，并尽可能采用了国内最新的研究资料。第三阶段为2018 年至今，2015 年的恩格列净（EMPA-REG OUTCOME 研究）以及2016 年的利拉鲁肽（LEADER研究）和司美格鲁肽（SUSTAIN 研究）的CVOT 研究表明，SGLT-2和GLP-1 当中的某些品种在降糖的同时可以有效降低心血管主要不良终点事件的风险。所以2018 年开始欧美的指南在二甲双胍联合生活方式干预后，对于合并动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）或心血管高风险人群以及合并慢性肾病或心力衰竭的2 型糖尿病患者，增加了一个优先推荐流程，对于合并上述三种情况的2 型糖尿病患者建议优先选择目前已有心血管获益循证证据的GLP-1 或SGLT-2，而且这种推荐与血糖控制水平无关。2022 ADA 指南更进一步建议合并上述三种情况的2 型糖尿病患者可以直接把已有相关心肾获益循证证据的GLP-1 或SGLT-2直接作为一线用药，甚至两者连用。

2 现状与反思

糖尿病的指南是在不断发展和完善，但是国内外指南的更新完善似乎并未从根本上改变中国临床医生的诊治水平，所以有必要去反思并且尝试一些探索性的改变。

所谓指南，意指辨别正确方向的依据，为人们提供指导性资料或意见。比如进入景区的游览指南，而指南中的临床诊疗路径图就如游览地图，初衷应该是引导阅读者准确判断下一步方向和方位，但是现在的专科指南还是无法较好做到这一点。无论是中国的CDS指南还是美国的ADA 指南，哪怕基层医生把指南诊疗路径背得滚瓜烂熟，还是无法根据路径制定出一个相对合理完美的方案来，这是一个很沮丧的问题。并非国内外指南循证证据不够充分，编写者不够用心，而是路径中平行推荐的治疗路径在临床实际应用中有很大的使用疑问。基层医生和非专科医生如果没有足够的专业知识积累就无法充分利用治疗路径得到自己想要的。当然，足够的知识和技能技巧的积累是必要的和必须的，但在逐渐积累的过程中有没有比较简单而且容易掌握的一些方法来较好解决眼前的需求呢，这是笔者一直在思考和探索的。

刚刚谈到，CDS 指南和ADA 指南临床路径很大的一个问题就是平行推荐，而平行推荐的并列药物有很多可供选择，所以导致了实际选择和应用的困扰。虽然指南早就强调糖尿病的个体化治疗和以患者为中心的治疗，但在路径中大家反复看到的却是以糖化血红蛋白为中心的理念和策略。比如二甲双胍联合生活方式干预，如果糖化血红蛋白不达标，平行推荐联合一系列二线药物（包括注射类降糖药）；如果糖化血红蛋白依然不达标，再平行推荐联合一系列三线药物。而所谓的平行推荐就是没有优先推荐，但是如果从患者个体化的治疗角度出发，每位患者应该有一个最优或较优方案，所以，如何找到一条相对个体化的优选路径，是临床医生需要去努力的。很多专家指出指南是解决大概率的事件，精准医疗是解决小概率的事件，而临床医生需要努力去做的是用更合理的指南路径去解决更多具体的、精细的临床问题。

ADA指南从2018 年开始已经做了很大的改变，比如对糖尿病合并ASCVD 或心血管高危因素、糖尿病合并心力衰竭或慢性肾病患者有了优先推荐路径，这种推荐指向具体而明确，应该优先选择有相关获益循证证据的GLP-1 或SGLT-2，而且这种推荐优先级别高于糖化血红蛋白水平，甚至与糖化血红蛋白控制水平无关。这样的改变从2018 版ADA 指南到2022 ADA 指南均在不断的完善中，并且还考虑到了低血糖风险高、减重需求迫切以及经济较困难患者的具体情况，都做了相关优先推荐。2020 版CDS指南也做了一些类似的调整，目前的国内外新版糖尿病诊疗指南均有了很大的进步和改良，但还是不能很好解决临床的很多具体问题，可操作性依然不够好。再来看AACE 指南，这是一个比较专科化的指南，但总体来说与其他指南相比反而更简单，可操作性更强。较早的AACE 指南版本就根据糖化血红蛋白的基线水平分层来决定初始治疗强度（也就是决定一开始该用几个药）的路径，这其实已经很好的体现了早期联合治疗的理念，而且其路径推荐也是根据获益及相关循证证据级别来决定推荐顺序的阶梯式推荐，笔者认为这与其他指南的平行推荐相比优点明显。

3 思考与探索—指导精准治疗路在何方

3.1 从分型说起 很核心的问题，如何让一个具有一定医学基础的临床医生根据临床路径制定出一个相对合理的优化降糖方案，这是指南制定者需要去思考和探索的。这里涉及到一个糖尿病分型的问题。目前国际上最通用的还是采用ADA（1997）和WHO（1999 年）的糖尿病病因学分型体系，根据病因学证据将糖尿病分为4 种类型，即1 型糖尿病（T1DM）、2 型糖尿病（T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病（GDM）。2019 年WHO 更新了糖尿病的分型诊断建议，旨在方便临床初诊与处理，在上述4 种类型的基础上，将成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）和酮症倾向T2DM归类为“混合型糖尿病”，并添加了“未分类糖尿病”，从而将糖尿病分为6 种类型。2022 年《糖尿病分型诊断中国专家共识》又建议根据病因将糖尿病分为1 型糖尿病、单基因糖尿病、继发性糖尿病、GDM、未定型糖尿病和T2DM 共6 种类型。无论何种分型标准，T2DM、T1DM和GDM均是糖尿病临床常见类型，其中T1DM和GDM 治疗药物相对选择较单一，本文重点讨论关于T2DM 的路径选择和临床应用问题。

根据病因和病理生理特征的分型方式虽然精确、细致，但仍不能满足当前糖尿病管理的需求，对临床诊治的指导意义和改善患者临床结局的作用仍有局限性，无法精准指导治疗。2018 年5 月Lancet 推出的糖尿病新分型方法，此分型根据谷氨酸脱羧酶抗体、诊断年龄、体质量指数（BMI）、糖化血红蛋白、细胞功能和胰岛素抵抗6 个变量分为严重自身免疫型（SAID）、严重胰岛素缺乏型（SIDD）、严重胰岛素抵抗型（SIRD）、轻度肥胖相关型（MOD）、轻度年龄相关型（MARD）。该分型方法指向明确，旨在精准指导诊疗，这恰恰是目前指南所欠缺的。2019 年纪立农教授团队根据确诊时的年龄、BMI、血糖水平、HOMA2-IR及HOMA2- 这5 个指标通过人工智能聚类方法，证实上述新分型方法在中国人群同样适用。

3.2 五个重要指标 确诊时的年龄、BMI、血糖水平、HOMA2-IR 及HOMA2- 这5 个指标中，在忙碌的门诊工作及有限的诊治时间里，能够快速及时取得结果的是前三个指标，那么是否可以根据这三个简单指标来快速制定相对合理优化的治疗方案呢？首先，糖化血红蛋白可以决定治疗的强度，单药或联合（两种还是三种），根据AACE指南，糖化血红蛋白在6.5%～7.5%选择单药治疗，如无禁忌证，一般二甲双胍首选，如有糖尿病合并ASCVD 或心血管高危因素，糖尿病合并心力衰竭或慢性肾病，根据2022 ADA 指南，也可以直接选择有相关获益循证证据的GLP-1 或SGLT-2 作为一线药物。糖化血红蛋白在7.5%～9.0%一般需要两药联用，第二个药物可以是口服或注射类降糖药。如果糖化血红蛋白＞9.0%，宜选择2 ～3 种降糖药，如伴有明显体质量下降，宜选用至少一种胰岛素制剂。那么联合用药的时候到底选哪一个或哪一类药物，这个时候就要考验临床医生的基本功了。如果能给出相对简单易学好用的指标和方法，就能比较好的帮助非专科医生解决这个问题。这3 个简单指标中的年龄可以作为血糖个体化控制目标的依据，一般来说，如果年龄较大，尤其是超过70 岁，糖化血红蛋白的控制目标可以适当放宽，如＜7.5%即可。而较年轻者且治疗方案较简单，方案包含药物低血糖风险较小，糖化血红蛋白的控制目标就要尽量严格，至少应＜7.0%，如果可能，应＜6.5%甚至尽量向正常人群水平靠近；而大多数糖尿病患者目前＜7.0%依然是合理的目标。

3.3 核心指标BMI 胰岛素是一种降糖激素，同时其又是一种能量合成激素，蛋白质和脂肪的合成离不开胰岛素的参与，所以一般来说，超重或肥胖的糖尿病患者胰岛素水平并不缺乏，换言之并不需要促泌剂增加内源性胰岛素分泌或外源性胰岛素补充来降糖。反之消瘦的糖尿病患者通常胰岛功能不会太好，比较直接的治疗手段首先考虑促泌剂（包括磺脲类和格列奈类）增加内源性胰岛素分泌或外源性胰岛素补充来降糖。而缺乏精准治疗方法的方案在实际临床中比比皆是，比如在肥胖超重人群中长期大剂量使用胰岛素，不光疗效不佳事半功倍且体质量增加明显，胰岛素抵抗加重。目前国内基层医院有相当多的专科医生在超重肥胖胰岛功能并不缺乏的糖尿病患者中应用胰岛素，尤其是长期大剂量应用胰岛素的现象比较普遍，应特别重视这一点。2022ADA指南中也对胰岛素临床滥用问题提出警告，提到除非代谢症状明显比如显著消瘦，不然空腹血糖≥16.7mmol/L 或糖化血红蛋白＞10%才考虑应用胰岛素。

目前，临床建议对于胰岛功能好的肥胖糖尿病患者，如果通过其他方式治疗有效，就不选用胰岛素。注射药物治疗这一块提到，在应用胰岛素之前要先考虑GLP-1 类药物治疗。在体质量管理章节对于肥胖合并T2DM的人群较前更强调体质量管理的重要性，提到应在降糖的同时选用合适的降糖药物把体质量降下来。而在体型消瘦人群中应用合适降糖药物适当增加体质量，但是在临床实践中消瘦患者二甲双胍等有一定减重效应的药物应用同样也相当普遍，疗效同样不佳。

笔者认为，BMI 可以在大多数情况下简单反映出患者的胰岛素抵抗程度及胰岛 细胞功能状况，虽然可能会有人提及2020 年王卫庆团队研究报道的利用HOMA-IR 和HOMA- 两个指数来评估胰岛素抵抗程度和胰岛 细胞功能，并与代谢指标做了相关性分析，结果表明BMI 与HOMA-IR 和HOMA- 的相关系数仅分别为0.47 和0.38。但原文中也提到了首先HOMA- 并不能完全评估人体胰岛素分泌的分泌功能，因为其与钳夹实验所得出的胰岛素分泌功能相关性并不强；其次，HOMA- 也受胰岛素抵抗的影响；最后应注意到原文纳入的都是非糖尿病患者。因此，此文相关联系的结论并不能适用于糖尿病人群。2018 年有针对韩国新诊断T2DM 的研究指出，随着BMI 的增加，HOMA-IR、HOMA- 和胰岛素生成指数都明显升高，但是胰岛素处置指数则无明显变化。值得注意的是胰岛素处置指数一定程度上校正了胰岛素抵抗的影响，因此其更能反映出在胰岛素抵抗状态下胰岛功能的真实情况。还有研究提到了一个观点：肥胖患者存在的高胰岛素血症并不能用胰岛素抵抗完全解释，而是肥胖本身就能促进胰岛 细胞的分泌作用；而胰岛素抵抗仅仅是延缓了胰岛素的清除，从而进一步使体内的胰岛素水平升高。同时也进一步指出减重能使胰岛素分泌功能下降35%。因此，肥胖，尤其是多余的脂肪可能独立促进胰岛素 细胞分泌功能。

4 以体质量管理作为切入点，让糖尿病治疗变得更简单

延续前面的思路，是否可以参照BMI 来作为一个简单方便的指标来对治疗方案的制定提供一个比较可行的依据呢？在近30 年的临床和带教工作中，尤其近10 余年来，笔者慢慢摸索出了从体质量管理作为切入点来优化和简化降糖方案流程（图1 及表1），从而让糖尿病治疗变得更简单，更轻松。这种相对比较简单实用和容易学习容易掌握的方法，在多年的临床和带教工作中也经过了反复验证，取得了比较好的实际效果。近十余年来，每一例在笔者处就诊的糖尿病患者，都会计算BMI并书写在病历上，并以此作为制定治疗方案的重要依据。然后，在目前2022 ADA 指南当中笔者也看到了类似的思路转换，故略作总结供大家分析讨论和批评指正。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)

图1 治疗方案流程图