陈 兰,刘燕斐,石碧珍,王 艳,刘 玲 (.贵阳市妇幼保健院新生儿科,贵州 贵阳 550003；.陆军特色医学中心儿科,重庆 40400)

新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)是早产儿主要的并发症之一,发病率5%～10%,胎龄越小,发病率越高。RDS主要治疗手段为肺表面活性物质(PS)替代治疗和无创通气,但仍然有30%～40%的RDS患者对传统的无创正压通气(经鼻持续气道正压通气)无效，需要进行气管插管有创机械通气。而长时间气管插管有创机械通气会增加严重并发症。为了尽可能地减少呼吸机相关性肺损伤,并达到理想的疗效,经鼻正压通气类疗法RDS。但研究报道极低或超低出生体重儿在应用这些模式初始治疗失败而改用有创呼吸支持治疗率仍高达40%～44%[1]。近年来,一种新的无创通气模式：无创高频振荡通气(nHFOV)被引入临床以改善治疗流程和治疗结局。

目前,有研究对nHFOV与其他无创通气模式疗效进行比较研究,而对于早产儿应用nHFOV作为RDS初始治疗的研究则较为少见,并存在地域性限制。因此本研究拟通过采用经鼻持续气道正压(nCPAP)和nHFOV两种无创正压通气模式在早产儿RDS初始治疗中的应用,并比较治疗效果、并发症及预后。为进一步在贵州地区开展多中心和大样本的临床研究提供必要的临床依据。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2017年7月～2019年9月在贵阳市妇幼保健院新生儿重症监护病房收治的82例早产儿作为研究对象。入组标准：①胎龄26～34周；②临床拟诊断为RDS(结合临床症状以及胸部X线表现)；③Silverman Anderson评分≥5分。排除标准：①生后需要气管插管进行复苏的严重RDS；②合并以下疾病：B组溶血β溶血性链球菌肺炎、早发败血症、气胸、肺出血、持续性肺动脉高压；③呼吸系统畸形(小颌畸形综合征、后鼻孔闭锁等)、复杂性先天性心脏病；④严重循环功能不稳定或心跳呼吸骤停需要机械通气维持；⑤入组后治疗过程中自动离院。通过抽取的研究对象随机分入nCPAP组和nHFOV组。本研究获得贵阳市妇幼保健院医学伦理委员会批准,所有研究对象家长均知情并已签署知情同意书。

1.2研究方法:采用临床随机试验,通过随机数字法将患者分成两组进行无创通气治疗。数字1代表nHFOV通气；数字2代表nCPAP通气。

1.2.1nCPAP组:使用品牌为“鸽子”和“斯蒂芬尼”。初始设置为PEEP 6 cmH2O(调节范围6～8 cmH2O)、FiO2(调节范围0.21～0.40)以维持血氧饱和度(SpO2，89%～94%)进行设置。无创通气期间根据血气分析结果调节参数,维持动脉血气在目标范围[(pH 7.25～7.45,动脉氧分压(PaO2)，60～80 mmHg,动脉二氧化碳分压(PaCO2)35～55 mmHg]。撤离无创通气标准：患者呼吸窘迫症状消失,当参数降至 PEEP≤6 cmH2O,FiO2≤0.25时,动脉血气在目标范围(pH7.25～7.45,PaO260～80 mmHg,PaCO235～55 mmHg),呼吸状态稳定(轻度呼吸暂停<3次/24 h)。轻度呼吸暂停定义为：仅需要刺激就可恢复的呼吸暂停(无需面罩正压通气)。

1.2.2nHFOV组:初始设置为Hz:8(调节范围6～12 Hz)、平均动脉压(MAP)：6 cmH2O(调节范围6～10 cmH2O)、振幅调节以肉眼能观察到胸壁震动进行设置,FiO2(调节范围0.21～0.40)以维持SpO2(89%～94%)进行设置。无创通气期间根据血气分析结果调节参数,维持动脉血气在目标范围(pH7.25～7.45,PaO260～80 mmHg,PaCO235～55 mmHg)。撤离无创通气标准：患者呼吸窘迫症状消失,当参数降至MAP≤6 cmH2O,FiO2≤0.25时,其余参数维持初始不变,动脉血气在目标范围(pH7.25～7.45,PaO260～80 mmHg,PaCO235～55 mmHg),呼吸状态稳定(轻度呼吸暂停<3次/24 h)。轻度呼吸暂停定义为：仅需要刺激就可恢复的呼吸暂停(无需面罩正压通气)。

1.2.3PS治疗：应用指征为出生胎龄<26周者当FiO2>30%,经皮SpO2<90%,出生胎龄>26周者当FiO2>40%,经皮SpO2<90%。猪PS(推荐剂量200 mg/kg)通过“INSURE”技术气管内滴入。重复应用PS的指征如上所述。

1.2.4咖啡因治疗:应用指征为入组患者在治疗过程中出现中度以上呼吸暂停,中度呼吸暂停定义为在24 h内出现3次或3次以上需要正压通气的呼吸暂停发作。咖啡因推荐首剂20 mg/kg,维持剂量为5 mg。胎龄<30周的早产儿推荐预防性应用。

1.2.5无创通气治疗失败需要气管插管有创通气指征：①当FiO2>50%,动脉血气分析PaO2<50 mmHg；②动脉血气分析pH<7.20,PaCO2>60 mmHg；③严重呼吸暂停发作(需要球囊正压通气的呼吸暂停发作>3次/h)；④治疗过程中并发肺出血、气胸或需要持续通气和复苏的呼吸心搏骤停。

1.3数据收集：入院患者基本情况,包括性别、胎次、胎龄、出生体重、生产方式、出生1 min和5 min Apgar评分、分娩前是否有胎膜早破时间>18 h、新生儿急性生理学评分围产期补充Ⅱ(SNAPPE -Ⅱ)、RDS胸片分级(Ⅱ、Ⅲ)等。收集0 h,3 h和12 h研究对象的主要观察指标和次要观察指标。

1.4主要观察指标:有创呼吸支持率、无创呼吸支持时间及使用无创呼吸支持0 h,3 h和12 h后PaO2、PaCO2及氧合指数(OI)。

1.5次要观察指标：住院天数、PS重复使用率、气漏综合征、早产儿支气管肺发育不良(BPD)、Ⅲ度以上颅内出血(IVH)、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、早产儿视网膜病(ROP)、动脉导管未闭(PDA)的发生率及死亡率。

1.6统计学分析：采用SAS1.4进行χ2检验、秩和检验及方差分析。

2 结果

2.1研究对象基本情况：共纳入82例研究对象,其中nCPAP组纳入39例,nHFOV组纳入43例。平均胎龄为(30.30±0.21)周,平均出生体重为(1 497.90±43.27)g。性别、是否剖宫产、妊娠期是否患糖尿病、是否使用猪肺磷脂注射液及RDS分期在两组中的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 研究对象基本特征在不同组别中的分布[n(%)]

2.2不同组别中主要观察指标比较：两组比较,无创通气中位时间438.50 h,四分位间距(IQR)为317.00 h,差异无统计学意义(Z=1.94,P=0.052 9)。是否使用有创呼吸差异有统计学意义(χ2=4.83,P=0.028 0),nHFOV的有创呼吸支持率低于nCPAP。两组组间比较,PaO2和OI差异无统计学意义(P>0.05),PaCO2和pH差异均具有统计学意义(P<0.05)。组内(时间)比较,PaO2(χ2=1.37,P=0.503 4),IO(χ2=0.71,P=0.702 6)和pH(χ2=3.36,P=0.186 6)时间效应满足球形假设,差异具有统计学意义(P<0.001)。PaCO2时间效应不满足球形假设(χ2=32.06,P<0.001),经校正后显示不同时间点的PaCO2差异有统计学意义(P<0.001)。PaO2,PaCO2,OI和pH组间和组内(时间)的交互项分别具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同组别中PaO2,PaCO2和OI效果比较

2.3不同组别中次要观察指标比较：平均住院,两组差异无统计学意义(t=0.61,P=0.549 9)。重复使用PS在两组中的差异具有统计学意义(P<0.05)。两组均无Ⅲ度以上颅内出血,也无死亡事件发生。见表3。

表3 不同组别中研究对象次要指标效果比较(%)

3 讨论

HFOV是采用呼吸速率至少四倍于普通呼吸速率(>150次/min)并且利用较小的潮气量避免肺容量发生大周期变化的一种机械通气模式[2]。早期研究显示,在经鼻行气管插管新生儿的治疗中,与常规机械通气相比,越早使用HFOV,拔管时间越早[3-4],同时采用肺复张策略的高频通气(HFV)可以改善气体交换,并减少肺损伤[5]。近年来,在治疗早产儿RDS方法中,无创通气愈加受到关注。有研究显示nCPAP在早产儿中的使用能降低气管插管通气和支气管肺发育不良的发生[6-7]。但在一些临床试验中,使用nCPAP的患者仍然需要气管插管,因为nCPAP并不能改善肺泡通气或CO2的清除[8-10]。因此,笔者假设nHFOV与HFOV和HFV有相似的机制,并且nHFOV比其他通气方式,如nCPAP更加有效。此假设与Zhu等[11]研究中的假设类似。

本研究中无创通气中位时间在两组中比较，差异无统计学意义(P>0.05),与以往研究[2,12]结果不同。原因主要在于本研究nHFOV与nCPAP的使用时间超过72 h,中位时间为438.50 h。而相关研究中两种无创呼吸支持的时间均控制在72 h,但文献中并没有明确指出原因。考虑为72 h内,研究对象的通气状况可以发生明显改善。国内文献主要关注于PaCO2,FiO2,OI等生理学效应[1,13,14],提示在后续的工作中,应着重观察72 h内早产儿使用无创通气支持改善通气的状况。一方面,可直观了解nHFOV是否更有优势；另一方面,可判断是否呼吸支持时间过长。动脉血气PaO2,PaCO2,OI和pH组间和时间的交互项有统计学意义,说明在不同组别中的4个指标在不同的时间水平上有差异。主效应结果显示,随着时间的增加,PaO2,OI和pH值均随之增加。同时nHFOV组的pH值分别在3 h和12 h时高于nCPAP组。这分别与赵金章等[15-16]研究结果类似。本研究结果均与nHFOV的工作原理有关。nHFOV结合了nCPAP 和高频通气的优点,具有无创、保持持续肺膨胀、潮气量小等优点,可迅速改善氧合及清除二氧化碳。到达肺泡水平的压力低,使呼气末肺容量维持正常水平,不产生剪切力,避免了肺泡的反复启闭,可有效减少肺实质受到的压力伤及容量伤,减少BPD等疾病的发生,持续存在的气道压起到机械性支气管扩张作用,防止细支气管的气道闭陷,增大功能残气量,改善通气/血流比值,提高氧分压,使肺泡内二氧化碳有效排出[17]。

本研究显示早期使用nHFOV是安全的,且相比于nCPAP,不会增加副作用。HFOV类支持治疗的安全性主要集中在是否会引起早产儿颅内出血及气漏发生。既往发表的临床研究中尚未报道气胸和颅内出血等严重并发症,这些临床的研究对象中甚至包括一部分超低体重早产儿[17]。同时,相关Meta分析结果显示,PVL、NEC、气胸、ROP等指标因在各研究间同质性较差,其发生率也较低,且各研究描述不全,尚不能认为nHFOV 组在这些并发症上有加重或获益[17]。nHFOV组中PS的重复使用率低于nCPAP组,说明nHFOV可更加有效的改善通气。

综上所述,在早产儿RDS治疗中,nHFOV与nCPAP相比,能更好地清除CO2潴留,改善其他主要观察指标,且不增加副作用发生率。在早产儿RDS治疗中具有一定推广性。但本的研究样本量较少,仍需更有说服力的大样本随机对照研究证明新生儿使用nHFOV的有效性和安全性。

致谢：衷心感谢重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊疗中心史源教授团队在本研究中予以指导及大力支持；感谢贵阳市妇幼保健院新生儿科参与研究的各位医师在本研究完成过程中的支持与付出。