周 浩，蒋 妹，陈林飞，何 娜，徐婷婷，骆雪珍 (深圳市龙华区中心医院，广东 深圳 518110)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)肝实质细胞脂肪变性、脂肪贮积，肝组织病理学改变和酒精性肝病相似，但无过量饮酒史。研究证实，与胰岛素抵抗(IR)、肥胖、遗传易感性有关，大部分NAFLD患者肝脏、周围组织存在IR，所以临床通过改善IR性治疗NAFLD[1]。二甲双胍为降糖类药物，给药便捷，可加强胰岛素利用率，有多种作用机制，但单纯依靠一种降糖药物疗效欠佳。西格列汀为二线口服降糖药物，可改善胰岛功能，降低血糖，保护血管内皮细胞[2]。目前西格列汀联合二甲双胍治疗NAFLD患者对IR的改善作用尚无足够研究证据。本研究旨在探讨西格列汀联合二甲双胍对NAFLD患者IR的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2019年2月～2021年2月本院收治的98例NAFLD患者为研究对象，分为对照组和观察组各49例。对照组男28例，女21例；年龄35～67岁，平均(41.45±5.36)岁，病程3～8年，平均(4.25±1.43)年。观察组男27例，女22例；年龄35～68岁，平均(41.48±5.27)岁；病程3～10年，平均(4.20±1.29)年。纳入标准：①患者症状符合中华医学会肝病学分会脂肪肝与酒精性肝病学组制定的《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[3]中NAFLD的诊断标准；②肝活体组织检查显示脂肪性肝病，肝脏影像学显示弥漫性脂肪肝，不明原因血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)持续增高半年以上，减肥、改善IR后，脂肪肝影像学、肝酶恢复正常者；③存在IR；④患者或家属签署知情同意书。排除标准：①排除全身性疾病，包括严重心、肝、肺、肾疾病；②严重感染，病毒、酒精、药物性肝炎，自身免疫性肝病患者；③近期服用过降脂或影响脂类代谢药物者；④药物禁忌证者；⑤不能配合治疗者。两组性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2方法：两组患者均给予常规饮食及运动干预，严格控制饮食，配合轻～中度有氧运动。

对照组采用二甲双胍(生产企业：北京京丰制药，国药准字H11021518，0.25 g×100片)随餐服用，起始剂量为1片/次，2次/d，以后根据疗效逐渐加量，一般1.0～1.5 g/d,最多每天不超过2 g(4片)。

观察组在对照组基础上加用西格列汀〔生产厂家：Merck Sharp & Dohme Italia SPA(意大利)、杭州默沙东制药有限公司分装，国药准字J20140095，100 mg×7 s〕口服，100 mg/次，1次/d。1个疗程3个月。

1.3观察指标:对比两组患者治疗前后临床疗效、胰岛素抵抗指数、肝功能水平。①临床疗效[4]：显效：症状消除，肝/脾CT比值较前改善≥75%；有效：患者疾病体征及症状改善，肝/脾CT比值较前改善≥50%；无效：患者疾病体征及症状加重，肝/脾CT比值较前改善≤25%。治疗有效率=(显效+有效)/总例数×100%。②胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)：采用全自动生化分析仪检测患者治疗前后空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。③肝功能：次日清晨抽取4 ml空腹肘静脉血，离心后，采用罗氏ModularDP生化仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。

2 结果

2.1两组患者临床疗效比较:观察组患者治疗有效率(91.83%)高于对照组(73.46%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%),n=49]

2.2两组FBG、FINS、HOMA-IR水平比较:治疗后两组FBG、FINS、HOMA-IR水平均降低，且观察组FBG、FINS、HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组FBG、FINS、HOMA-IR水平比较

2.3两组肝功能指标比较:治疗后两组ALT、AST水平均降低，且观察组ALT、AST水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组肝功能指标比较

3 讨论

NAFLD指除酒精外，由其他损肝因素引起的弥漫性肝细胞大泡性脂肪变，发病率不断增高，多发于2型糖尿病、肥胖人群，是引起高血压、高脂血症、动脉硬化性疾病的高风险因素，与心血管疾病发病及死亡率有关，严重影响患者生活质量。具体发病机制尚未完全阐明，有研究证实其发病与IR程度、氧化应激、脂质过氧化有关[5]。正常情况下机体内脂肪合成、分解平衡，肝脏内脂质集聚较少，机体存在胰岛素抵抗时，脂肪代谢异常，脂肪合成能力减弱，脂肪组织分解释放大量游离脂肪酸(FFA)，血液循环中被肝细胞摄取合成三酰甘油，导致肝细胞脂肪病变，继而引起细胞膜结构、功能改变，细胞膜表面胰岛素受体减少，损伤受体功能，降低对胰岛素的反应，IR加重。FFA浓度升高损伤胰岛素信号，葡萄糖代谢清除率降低，葡萄糖含量升高，糖类聚集导致胰岛素分泌增加，引起脂类聚集。脂肪酸被肝细胞利用后生成活性氧自由基，增加TNF-α、IL-6等炎性细胞因子水平，诱发炎性反应。因此找出明确治疗药物降低患者IR程度从而控制NAFLD发展为临床研究热点。目前治疗多采用调血脂、肝功能保护剂、胰岛素增敏剂、减肥药等药物。

二甲双胍为双胍类降糖药物，作用于肝脏、骨骼肌、脂肪细胞：①可刺激细胞内胰岛素受体络氨酸激酶活性，胰岛素受体和胰岛素的结合能力提高，机体对胰岛素敏感性提高，延缓胃肠道摄取葡萄糖，外周葡萄糖利用率增加，抑制肝、肾过度糖原异生，有效降低血糖、血脂；②阻止炎性因子的表达、释放，减轻肝脏炎性反应，抑制肝脏损伤；③调节脂质代谢，阻止脂肪组织分解，减少血液中的游离脂肪酸，抑制肝细胞摄取脂肪酸；④减少血清瘦素含量，避免组织炎性反应和肝脏纤维化等；⑤改善胰岛素抵抗；⑥提高抗氧化应激能力[6]。西格列汀为二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，抑制DPP 4降解肠促激素胰高血糖素样肽1(GLP-1)，增加GLP-1水平，血糖升高时GLP-1与受体结合，刺激胰岛素释放，延缓胃排空，减少食物摄入，提高胰岛β细胞功能，降低血糖；还可保护血管内皮细胞，改善血管病变[7]。韩淑琴等[8]研究表明，采用二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD患者血糖水平降低，降低程度明显优于饮食运动疗法。刘烨等[2]研究表明，胰岛素强化治疗联合西格列汀可改善T2DM合并NAFLD患者IR，胰岛素敏感性升高，提高胰岛β细胞的分泌功能。本研究结果表明肝酶异常和患者糖代谢紊乱有关，主要原因为患者糖脂代谢障碍导致肝脂肪质沉积，肝功能水平下降，ALT、AST改变可预测肝功能情况，为早期胰岛素信号传导异常的标志。韩淑琴等[8]研究表明，二甲双胍可有效改善T2DM合并NAFLD患者血脂代谢，降低患者肝脏游离脂肪酸含量，减轻肝细胞脂肪变性。

综上所述，西格列汀联合二甲双胍治疗NAFLD患者，能够降低血糖、ALT、AST水平及患者IR程度，改善肝功能，疗效显著。