成水芹 综述 俞雨生 审校

腹膜透析(PD)是一种居家的肾脏替代治疗方式,近年来发展非常迅速[1],但其各种并发症影响着患者的生活质量和预后,其中导管相关感染[包括导管出口处感染(ESI)、隧道感染]和PD相关腹膜炎是PD患者住院和死亡的主要原因,如果未早期诊断及治疗,ESI可能导致患者随后出现隧道感染和PD相关腹膜炎,严重者需更换导管或拔除导管甚至退出PD,针对PD导管ESI目前存在许多的治疗和预防策略[2-3]。本文中,我们结合近期相关文献,总结了PD导管ESI的流行病学、诊断、病原微生物、治疗和预防的新进展。

流行病学

各项研究表明,PD导管ESI的发病率为0.1～1.2次/患者年[4-7],其流行病学特点与时间、地域差异、预防策略、诊疗习惯、病原体分布特征以及PD患者人群的个体差异等有重要关系。Beckwith等[6]研究发现ESI的危险因素包括出口处护理不良、导管固定不良、导管拔除损伤史、游泳、腹透液交换过程中宠物的存在以及出口处的机械牵拉力等。林建雄等[7]研究表明,在老年PD患者中不依从出口处护理流程、腹透管固定不良及护理者不固定是PD导管ESI的独立危险因素。王萍等[8]总结了造成ESI的主要原因为无菌观念差、患者抵抗力下降、透析液渗漏、营养不良、贫血等。

PD导管ESI可进展至腹膜炎[9-10]。据统计,在所有腹膜炎患者中,有20%是最先出现出口处或隧道感染,其中高达50%的病例与金黄色葡萄球菌感染有关[5]。ESI是拔除PD导管的危险因素,ESI导致导管丢失的主要原因为难治性ESI或伴发腹膜炎[11]。由于ESI是后续腹膜炎和(或)败血症发展的主要危险因素,积极的预防和治疗可以降低PD患者感染的发病率[5,12]。

临床表现及诊断

国际腹膜透析学会(ISPD)将导管ESI定义为出口处脓性分泌物液体流出,伴或不伴周围皮肤充血[4],无脓性分泌物的充血可能是感染的早期征象,可能与导管牵拉相关的创伤或过敏性皮肤反应有关。伴随的隧道感染定义为临床炎症反应(表现为沿导管隧道的皮肤充血、水肿、硬结或压痛)和(或)沿导管隧道聚集的异常超声声像图[4]。出口处感染和隧道感染均为导管相关感染,两者可单独存在,也可同时存在。最初为儿科ESI开发的出口处评分量表可用于临床评估PD患者的导管出口处情况,对充血、结痂、疼痛、水肿和分泌物进行评分,分值范围从0到10分,总分≥4分或有脓性分泌物流出为ESI[13],但未在成人患者中证实;Rigo等[14]在此评分量表基础上进行了更新,提出了适用于成人患者的PD导管出口处巴西腹膜透析多中心研究(BRAZPD)Ⅱ评分量表(表1),分值越高,预测ESI的概率越大。

表1 PD导管出口处评分量表(BRAZPD Ⅱ评分量表)[14]

慢性ESI的定义是ESI持续时间超过4周,并与导管-表皮界面上存在肉芽组织有关[15]。难治性ESI定义为有效的抗生素治疗3周后无反应[4]。复发性、再发性和重复性ESI的定义是参照PD相关性腹膜炎的相关定义制定的[16]:如果在先前的ESI治疗完成后3周内发生同一病原微生物感染的ESI,则认为是复发性ESI;如果在先前的ESI治疗完成后3周内发生不同病原微生物感染的ESI,则认为是再发性ESI;如果在先前的ESI治疗完成后超过3周但不到12个月发生同一病原微生物感染的ESI,认为是重复性ESI。

病原微生物

很多PD患者在导管出口附近存在定植菌的情况,与定植菌相关的生物膜促进微生物生长,特别是在有出口处创伤时,皮肤定植的病原菌主要包括葡萄球菌和假单胞菌,代表了导致ESI的大多数病原微生物[17]。PD导管ESI的病原微生物包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型分枝杆菌和真菌,表2列举了常见的ESI病原微生物和相关的拔除导管率。随着外用抗生素在预防导管ESI的广泛使用,引起ESI的病原体正在转向非典型病原微生物,如非典型分枝杆菌或真菌[18-19]。金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌是引起导管ESI最常见的病原微生物,尽管非典型分枝杆菌和真菌引起的ESI非常罕见,但它们与高达40%的导管拔除率有关[2]。刘丹阳等[20]研究发现PD导管ESI的细菌以金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌为主,分别占30.2%和16.3%。Lin等[21]研究表明,在成人PD患者中,导管ESI最主要的致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌,占33.8%,为机会性病原体,当患者抵抗力降低和(或)忽视个人卫生时,可发生ESI。

表2 腹膜透析导管出口处感染常见的病原微生物和特征[2]

治疗

经验性治疗ESI的初始处理包括革兰染色涂片、出口处分泌物培养和药敏检查、出口处的清洁。在所有ESI患者中,无论是否存在隧道感染,都建议进行超声检查[2]。一经诊断ESI,应立即启动经验性抗菌治疗以覆盖金黄色葡萄球菌,选择口服第一代头孢菌素或青霉素治疗,如果患者对青霉素过敏,可使用克林霉素,如果患者既往感染或定植耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)或假单胞菌,建议加强抗生素[4]。抗MRSA抗生素如甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲唑、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素、克林霉素、多西环素或米诺环素等,抗假单胞菌的抗生素为环丙沙星。PD导管ESI时使用抗生素的用法和推荐给药剂量见表3。

病原学治疗在革兰染色涂片、培养和药敏结果出来之前,应使用经验性抗生素治疗ESI,待病原微生物确定后再进行药物调整(图1)。ESI感染菌为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA),建议口服第一代头孢菌素或青霉素治疗;感染菌为MRSA,建议静脉或腹腔注射万古霉素,万古霉素耐药菌选择静脉注射替考拉宁,或静脉注射或口服利奈唑胺,或腹腔注射达托霉素,或静脉注射奎努普丁/达福普汀等方案。治疗铜绿假单胞菌ESI的标准方案包括口服氟喹诺酮类药物如环丙沙星、左氧氟沙星等,治疗重度铜绿假单胞菌ESI患者需静脉注射抗生素(如头孢他啶、头孢吡肟、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林伴或不伴他唑巴坦、碳青霉烯类)。所有ESI都应该至少治疗2周,在先前有感染或定植铜绿假单胞菌的情况下,建议最短疗程为3周[2]。对于MSSA和MRSA 感染的ESI,如果在适当的抗生素治疗1周后没有临床改善,可以增加口服利福平。铜绿假单胞菌治疗1周后仍无好转,建议腹腔注射头孢他啶或阿米卡星[4]。其他革兰阴性菌感染的ESI,如果1周后未改善,建议静脉注射亚胺培南/西司他丁或头孢吡肟。对于分枝杆菌感染的ESI,推荐至少使用两种抗分枝杆菌药物作为最初的抗生素治疗(氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类和大环内酯类),如治疗1周后没有改善,需要增加抗生素进行联合治疗[2],并延长氨基糖苷类和大环内酯类药物的使用时间。真菌性ESI是一种较为罕见的感染,当出口处培养为真菌,首先需排除污染,如果确定为真菌性ESI,应考虑拔除PD导管,以避免真菌性腹膜炎,予以氟康唑治疗,如治疗效果不佳,加用第2种抗真菌药物如伊曲康唑。上述药物具体用法和推荐给药剂量见表3。

表3 PD导管ESI时抗生素的用法和推荐剂量[2,4]

图1 PD导管ESI的诊疗图

难治性ESI如果对任何一种ESI进行了3周的抗生素治疗后仍未见好转,则认为是难治性ESI[22],通常需要更换导管或拔除导管。目前ISPD未正式推荐特定类型的导管干预,但在临床中有一种更换部分导管的微创手术方法,具体为在浅涤纶套和深涤纶套之间切断导管,移除感染的导管,通过钛接头连接一个新的无菌导管,重新建立皮下隧道和一个新的导管出口,该手术方法不需要打开患者的腹膜,且在术后可恢复PD治疗。研究发现,与完全拔除PD导管或保守治疗相比,更换部分导管可以获得更高的无感染存活率[23]。 ISPD推荐使用二线药物治疗1周内临床未见改善的ESI,可有效预防并发症和(或)难治性ESI。

重复性ESI小规模研究表明,治疗后的病原微生物定植与导管丢失和重复性ESI的风险显著增加相关[9]。考虑到重复性ESI有65%的后续腹膜炎风险和50%的转移到HD的风险,在抗生素治疗2周内重复出口处培养是有临床意义的[6]。重复性ESI的PD患者,根据病原微生物的种类及药敏建议联合使用抗生素加强治疗,疗程至少持续3周。如进展至难治性ESI,建议更换导管或拔除导管。其他可能需要拔除和更换导管的情况包括真菌ESI、隧道脓肿和ESI相关腹膜炎[4]。

预防

护理ESI的预防措施包括手卫生、戴口罩、出口处的适当清洁和抗生素预防等[3]。PD导管置入后,出口处通常需要保持干燥,用无菌敷料覆盖,常用的皮肤清洁剂包括生理盐水、聚维酮碘和洗必泰等,不应使用以酒精为基础的消毒剂[4]。Yavascan等[24]发现，与聚维酮碘相比,生理盐水可更有效地降低PD患者的ESI发生率。在一项前瞻性观察研究中发现闭塞或半闭塞敷料对ESI发生率没有影响[25],因此敷料的使用应根据患者个体化进行选择。Lin等[21]总结列举出导管出口处的护理流程:(1)聚维酮碘清洗出口处;(2)生理盐水清洗聚维酮碘和出口处;(3)无菌棉签干燥出口处;(4)胶带固定PD导管;(5)无菌纱布或敷料膜盖住出口处。并建议在高温季节(室外白天温度>30℃,如夏季)每天进行出口处护理,其他季节(室外白天温度<30℃)为3次/周。该中心PD患者使用该护理流程长期随访后ESI发生率相对较低。

外用抗生素临床中最常用的预防ESI的外用抗生素为莫匹罗星和庆大霉素。Tsai等[26]比较了莫匹罗星和庆大霉素对预防革兰阳性菌ESI无明显差异,但庆大霉素对革兰阴性菌感染的ESI与莫匹罗星相比具有预防性优势,并且发现庆大霉素对腹膜炎具有较好的预防。但观察性研究发现,在出口处局部长期应用莫匹罗星可出现莫匹罗星耐药的金黄色葡萄球菌,占全部革兰阳性ESI的25%[27]。另一项研究发现出口处皮肤使用庆大霉素30月预防革兰阴性ESI,庆大霉素的敏感性降低12%～14%,但对革兰阳性ESI庆大霉素的敏感性没有影响[28]。庆大霉素局部预防使用与9种非典型分枝杆菌感染有关,其对典型细菌具有选择性抑制作用,从而有利于出口处非典型分枝杆菌的生长[29]。

医用无菌蜂蜜医用无菌蜂蜜可作为一种局部预防ESI的药物,Wishart等[30]发现出口处涂抹医用无菌蜂蜜比聚维酮碘更有效预防PD相关腹膜炎。Zhang等[31]发现局部医用无菌蜂蜜预防PD患者的ESI或腹膜炎发生率与鼻腔使用莫匹罗星软膏之间没有显著差异。但在Johnson等[32]研究的亚组分析发现,医用蜂蜜增加了糖尿病PD患者ESI、隧道炎和腹膜炎的风险。因此,外用医用无菌蜂蜜可作为预防非糖尿病PD患者ESI的一种方法。

小结:金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、凝固酶阴性葡萄球等是引起PD导管ESI的常见病原微生物。经验性抗菌治疗前,应对ESI出口处分泌物进行培养,并根据药敏结果进行调整用药;难治性ESI、真菌ESI、隧道脓肿和ESI相关腹膜炎建议更换导管或拔除导管。ESI的预防措施主要包括出口处的皮肤清洁、抗生素预防、妥善固定腹透管,非糖尿病患者可尝试在出口处涂抹医用无菌蜂蜜预防ESI。