戴馨琳 胡 臻 古晓燕 张海清 葛永纯 龚德华

容量变化是影响危重患者病情及预后的重要因素之一,而容量变化的判断始终是临床值得研究的领域。从放射性同位素稀释法、双能X线测定法、到生物电阻抗测量(BIA)的应用,寻求低成本、无创、实时便捷的测量方法始终是研究方向。目前基于BIA测量数据建立的回归方程以计算总体水(TBW)、细胞外水(ECW)、细胞内水(ICW),其准确性已得到初步验证[1-2],并已用于指导血液透析患者容量评估、干体重调整[3]。此外，还有Piccoli等[4]提出的生物电阻抗矢量分析图(BIVA),以阻抗参数电阻(R)和电抗(Xc)作为该图的二元向量,提供了不依赖体重的定性测量方法,以更好地评估机体液体负荷以及细胞质量[5]。

在机体容量变化中,特别是ICW变化时,机体细胞体积形态也可能发生变化,尤其是血液中红细胞及血小板。作为最常用临床检验指标之一的血常规,提供了一些有形成分体积方面的信息,如红细胞比容(HCT)、平均红细胞体积(MCV)、血小板比容(PCT)及平均血小板体积(MPV),探寻这些指标与机体容量变化的关系及其与危重患者预后的关联性,具有一定的临床实际意义。近年来已有一些研究探寻细胞形态与患者死亡率的相关性,HCT、MCV、MPV等均被证实是患者临床不良预后的预测因子[6-8]。但目前还缺乏关于这些指标动态变化意义的研究。本文利用一组危重症患者动态BIA测量结果及血常规数据,分析根据BIA计算的容量指标变化与红细胞及血小板体积变化的相关性,以及两者变化与患者预后的关系。

对象和方法

研究对象选择2020年11月至2021年5月入东部战区总医院重症监护病房(ICU)、年龄≥18岁、具有入ICU当天及第三天两次BIA结果的患者作为研究对象。排除标准:妊娠、烧伤、截肢、心脏起搏器或植入式除颤仪置入状态。

研究方法

资料收集 入组患者年龄、性别、入ICU原因等;实验室检查包括入院首次及第3天血常规指标。随访资料为入院后第90天的生存状态。

BIA测量及数据收集 患者入院当天及第3天使用QuadScan 4000人体成分分析仪依照说明书标准进行BIA测量。收集结果包括TBW、ECW、ICW等容量信息;阻抗比(IR)、相位角(PA)、S值(电阻抗值与电流频率的回归系数)、BIVA等BIA信息。

结果定义

容量定义 首次测量生成的BIVA坐标点落在75%参考范围左下方以外视为高容量,坐标点落在75%参考范围内视为非高容量。

变化率定义 计算两次测量值的变化率,即[(第3天结果-第1天结果)/第1天结果]×100%;变化率低于四分之一位数者为下降,高于四分之三位数者为上升,其余为中间不变。

统计学方法应用《SPSS 26.0》进行数据分析。正态分布的计量资料用平均数±标准差表示、非正态分布的用中位数(四分位数间距)表示。应用Kolmogoro-Smirnov检验检测变量的正态性;当变量符合正态分布时,两组之间方差齐时比较使用两独立样本t检验、方差不齐时使用两独立样本t’检验。当变量不符合正态分布时,组之间比较采用Mann-Whiteney U 检验。相关性分析使用双变量相关分析,对双变量正态分布资料使用Pearson相关系数,对非双变量正态分布资料使用Spearman相关系数。生存分析使用Kaplan-Meier生存曲线,组间比较使用Bonferroni法校正。对纳入的临床特征进行单因素COX回归分析,P<0.05的变量纳入多因素COX回归。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料共入选198例患者,其中男性137例(69.1%),高容量组132例(66.6%),平均年龄48.3±17.6岁。入住ICU原因包括重症胰腺炎(37.9%)、肾脏疾病(32.3%)、胃肠疾病(10.1%)、心肺疾病(7.6%)、外伤(3.0%)及其他(9.1%);住院中位时间18.0(10.0,34.0) d,90 d累积死亡率为30.8%。在90 d存活患者与死亡患者之间年龄、TBW/体重、ECW/体重、PA、IR、S值、红细胞计数、HCT、血小板计数、PCT、MPV存在统计学差异。

血细胞指标变化率与BIA容量指标变化率的相关性分析均使用数据的变化率进行分析。总体数据中PCT与TBW、ECW呈低度负相关;非高容量组中HCT与ECW/体重呈低度负相关,与ICW/TBW呈低度正相关;PCT与TBW呈中度负相关、与ECW、ICW指标呈低度负相关;MPV与ICW/TBW呈低度负相关,且在非高容量组中上述相关系数均高于总体数据(表1)。然而，此样本中的MCV变化率未显示与BIA容量指标变化率有关。

表1 总体数据及非高容量组中血细胞指标变化率与BIA容量指标变化率相关性

血细胞容积相关指标变化率分组与患者90d生存分析分别使用HCT、PCT、MCV、MPV变化率进行COX单因素生存分析,其中HCT变化率及MPV变化率HR分别为1.017(95%CI 1.004～1.031,P=0.012)、1.008(95%CI 1.003～1.014,P=0.005)。HCT及MPV变化率的四分之一位数分别为-12.28%、-7.26%,四分之三位数分别为8.72%、9.71%。HCT及MPV分组均为中间组90 d累积死亡率最低(25.0%、24.0%),上升组最高(均为46.9%),图1A为总体数据中HCT分组(P=0.018)及MPV分组(P=0.009)分组的Kaplan-Meier生存曲线,经校正后HCT、MPV组间均为中间组与上升组生存率具有差异(P值分别为0.005、0.003)。此外,高容量组中HCT分组生存曲线统计学意义显著(P=0.009),HCT组间经校正后中间组与上升组间生存率具有差异(P=0.002);而非高容量组中MPV分组统计学意义显著(P=0.002),MPV组间对比中上升组与中间组(P=0.005)、下降组(P=0.006)生存率具有差异(图1B)。

图1 总体及不同容量分组中HCT及MPV变化率分组的90 d生存曲线

联合赋分法的患者90d生存分析鉴于MPV与HCT变化与预后的相关性在高容量及非高容量状态下各有优势，遂联合MPV及HTC进行赋分，通过将中间组赋分为0分，下降组赋分为1分，上升组赋分为2分，分值相加获得最终得分，即为0～4分5个分组。各分组分值与90 d累积死亡率呈显著线性相关,Pearson相关系数分别为0.965(P=0.008)。线性回归预测方程分别为Y=0.102X+0.156(R2=0.931,P=0.008)。使用该赋分法对应各分值累积死亡率呈上升趋势(图2)。

图2 联合赋分法分值对应总体存活、死亡人数及死亡率

总体数据中使用COX单因素回归分析显示,年龄、基线TBW/体重、ECW/体重、PA、S值、红细胞计数、HCT、血小板计数、PCT、MPV及联合赋分值均为患者死亡的危险因素(表2)。纳入多因素回归分析后,联合赋分是患者90 d死亡的独立危险因素(HR=1.322,95%CI 1.068～1.637,P=0.010),联合赋分分值越高,死亡风险越高。

表2 影响患者死亡因素的COX回归单因素及多因素分析

讨 论

本研究通过对一组危重患者入住ICU后基线及第3天复测BIA指标及血常规指标的变化率分析,观察到短期内HCT、PCT的变化率与BIA容量指标TBW、ECW及ICW、MPV变化率与ICW/TBW变化率具有较低的相关性,该相关性在基线容量正常的患者中得到更好体现。与患者预后的关联体现在HCT及MPV上升明显的患者(75%以上)死亡率显著高于其他患者。

近年来关于MCV作为患者死亡率的预测因子的研究逐渐增多。针对健康人群社区随访的大样本研究结果表明,MCV升高与肝癌及全因死亡率增加有关[7];在CKD患者以及血液透析患者中显示MCV升高与全因死亡率相关[9-10],这类研究大多为长期或慢性病的随访调查。波兰的一项针对急诊入院患者的短期(31 d)死亡率的研究发现,相比其他血常规指标而言,MCV仅在>95fL时出现与死亡率增高的相关性,同时还发现MPV是患者早期死亡更好的预测因子[11]。在关于一些慢性病的研究报告中显示MPV与不良预后相关,原因可能是许多动脉血栓性事件(如急性心肌梗死、缺血性卒中)患者MPV会出现显著升高[8,12-13]。对于HCT而言,在不同的研究中结论并不一致:从HCT反映贫血的角度来看,HCT偏低或降低可能是不良预后的危险因素[14];从血液浓缩或血流缓慢的角度来看,HCT升高也有可能是某些疾病不良结局的预测指标[6,15]。总之,这些关于血常规指标的研究,都是基线或单次测量的横向性研究,且更多作为一些慢性病不良预后的指标。

而在危重病患者中,这些指标短期变化的意义并不清楚。曾有研究表明，心胸外科手术患者7 d内的HCT的变异百分比(PHEVAR)与死亡率相关,因此可以利用它进行患者术后的“血液管理”[16];也有作者认为胰腺炎患者可以利用24 h内HCT相比基线上升>5%作为判断不良结局的预测指标[6]。在一项纳入84例危重患者的前瞻观察性研究中,报道了入院后24 h内MPV增加是住院死亡率增高的独立危险因素[17]。本研究则显示，ICU入住3 d内MPV上升对应显著死亡率增加,结果与之类似。分析短期内MPV变化的原因在于:(1)血小板更新加快,老的血小板从循环中减少,新生血小板增多,后者体积要明显大于前者。(2)血小板活化导致膜表面刺突样改变,也会导致体积增大。(3)机体整体细胞内外液体变化导致,如细胞水肿导致体积增大而细胞皱缩导致体积减少。本文借用BIA容量指标的动态监测显示,MPV变化确与ICW/TBW变化有显著相关性,但相关程度并不高,可能说明细胞内外液变化只是MPV变化的一个因素。今后还需进一步研究来探讨导致MPV短期内变化的原因。同样我们虽然发现了MPV短期变化与危重患者预后的关联性,但并不清楚它只是作为疾病变化的一种体现,还是MPV增加本身就会带来不良影响从而影响预后。

本研究中另一项与患者预后相关的指标为HCT变化率,结果显示,HCT上升幅度大的患者预后较其他患者差。很显然这种短期内HCT的上升代表着血容量的下降及血液的浓缩。一项纳入510例急性心力衰竭患者的报道显示,入院后HCT上升>1.5%的患者预后最好,并对应心功能的改善[18],此项研究结果与本研究结果正好相反,说明不同疾病原因HCT变化代表着不完全相同的病情变化及预后。对于危重症而言,容量不足及血液浓缩是预后不良表现,而对于急性心力衰竭患者而言,降低容量、血液适度浓缩是改善心功能及预后的措施。

进一步亚组分析显示,HCT变化率在高容量组患者意义更大,而在非高容量组则MPV变化率意义更大。因此我们将两者结合进行评分探寻与预后的关系。在临床研究中,联合评分的方法有利于将多种指标的相互作用进行综合评价,从而达到更好的预测效果。在我们的前期研究中发现，BIA指标S值是危重症患者7 d及90 d死亡的独立危险因素,可有效评估重症患者的疾病严重程度[19],当S值与临床常用的危重症评分系统简化急性生理评分Ⅱ(SAPSⅡ)进行联合评分后该指标可以体现更好的死亡率线性相关性[20]。再如，已有研究证实MCV及RDW都是临床不良预后的预测因子,因此有研究者使用MCV联合RDW进行预后分析,发现联合评估也可更好地预测CKD患者的全因死亡率[21]。因此,本文尝试对HCT、MPV变化率分组赋分并进行联合评分,结果表明在总体数据及高容量组中,该联合评分与死亡率呈现较为显著的线性相关,且可作为预测患者90 d死亡的独立危险因素。

小结:HCT、PCT、MPV的动态变化与BIA容量指标变化有一定相关性;HCT及MPV短期内较基线出现较大波动(尤其是上升)可能与危重患者不良预后相关,联合两者的变化率的赋分是预测患者90 d死亡的独立危险因素。