张秋菊

（江西省抚州市金溪县中医院妇产科，抚州 344800）

复发性流产 （RSA） 是指≥2 次自然流产，近80% RSA 患者于孕12 周内出现先兆流产[1]。 该症典型症状表现为腹痛、阴道出血及停经等，且患者流产次数与再发流产风险呈正相关。 由于临床普遍认为RSA 关键病因在于黄体功能不足， 故以外源性黄体酮补充为主要治疗策略[2]。 且由研究证实作为天然孕激素的黄体酮可通过促进子宫黏膜腺体弯曲生长，内膜增厚，利于胚胎着床，且可降低子宫兴奋性，从而对母体免疫环境进行调节，较大程度上实现保胎功能[3]。 但该药物长期应用过程中可伴随一定不良反应，总体疗法欠佳。而随RSA 病因进一步明确， 有研究观点认为免疫功能异常及血栓前状态（PTS）系RSA 发生重要原因，而作用机制则与机体血液呈高凝态致使子宫胎盘循环障碍密切相关[4]。 故联合抗凝治疗有利于RSA 血栓预防，这对于RSA 是有积极影响的。而抗凝药物中低分子肝素钠系由普通肝素经酶或化学方法解聚而成，相对分子量＜8 kD，具有半衰期长、生物利用度高及并发症轻微等优势， 现于生殖医学领域得到广泛应用[5]。

且由 《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》意见指出[6]，低分子肝素钠应用尚缺乏相应规范，行黄体酮联合治疗可能存在不恰当使用、过度使用现象。 基于此，笔者旨在规范化应用黄体酮联合低分子肝素钠治疗RSA，作报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 择取本院自2019 年2 月至2021年2 月收治的复发性流产患者92 例， 依照随机数字表法，设为对照组及观察组，各46 例。纳入标准：符合《复发性流产诊治的专家共识》中相关标准[7]；经早期（≤孕12 周）B 超检查显示宫内早孕；年龄22～40 岁；排除标准：化学物质等接触史；近期（≤30d）使用激素、抗凝药物治疗；伴发糖尿病、高血压或甲状腺减退；凝血功能异常；存在酒精依赖；伴有精神疾患；合并恶性肿瘤。 其中，对照组，年龄：22～37 岁，均龄（29.59±3.21）岁；流产孕周5～11 周，平均（8.04±1.14）周；流产次数3～6 次，平均（3.83±1.07）次；观察组，年龄：23～39 岁，均龄（29.64±3.25）岁；流产孕周5～10 周，平均（7.92±1.09）周；流产次数3～7 次，平均（3.87±1.13）次。 以上两组一般资料差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。 所递交研究申请已获医院伦理委员会核准执行，经招募受试者自愿参加并签署相关知情书，患者家属享有知情权。

1.2 治疗方法 患者均进行常规治疗， 即叶酸补充、维生素E 口服。 对照组予以剂量10～20 mg 黄体酮注射液[国药准字：H33020829，厂商：浙江仙琚制药股份有限公司]肌注，qd。 于对照组基础上，观察组辅以剂量4000 IU （0.4 mL 低分子肝素钠，国药准字：H20030428，厂商：齐鲁制药有限公司）皮下注射，qd。 两组均进行为期12 周持续治疗，于治疗期间按时复查， 由实验室检查测定凝血及激素指标， 并行B 超检查， 若凝血及激素指标恢复正常，且B 超检查显示有胎心，可作停药准备。 反之，应考虑终止妊娠。

1.3 观察指标 观察两组凝血功能、 激素水平、妊娠结局及不良反应。 其中凝血功能，测定D 二聚体（D-D）、 纤维蛋白原 （FIB）、 纤维蛋白降解产物（FDP） 进行评估， 仪器采用美国贝克曼公司ACL TOP-700 型全自动血凝分析仪；激素水平，主要为绒毛膜促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）及孕 酮（P），测定仪器使用美国贝克曼公司LX-20 型全自动生化分析仪；妊娠结局及不良反应，（1）妊娠结局：分为足月产、早产及流产，存活率=足月产例数+早产例数/总例数×100%；（2）不良反应：包括嗜睡、胃肠反应、皮下血肿及恶心呕吐等。

1.4 统计学处理 研究收集数据经整合后使用SPSS 22.0 软件作统计处理，计量资料用(±s)表示，行t 检验，计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验，若P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组凝血功能比较 两组治疗前D-D、FIB、FDP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），经治疗， 两组D-D、FIB、FDP 水平均有一定程度降低，观察组低于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组激素水平比较 两组治疗前HCG、E2、P水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），经治疗，两组HCG、E2、P 水平均呈上升趋势， 观察组高于对照组（P＜0.05）。

2.3 两组妊娠结局及不良反应比较 观察组妊娠结局中存活率为89.13%，相比于对照组的71.74%更高（P＜0.05）。观察组不良反应总发生率为4.34%，较之对照组的17.39%更低（P＜0.05）。

3 讨论

RSA 致病因素良多，譬如免疫、内分泌、染色体等，另有30～40%为不明原因。 具体作用机制尚不明确，据郑桂英等[8]研究观点，孕妇机体激素释放可于孕7～9 周进行转换， 由卵巢黄体转换为胎盘滋养层细胞组织。但25%～69% RSA 患者存在黄体功能不全，由此机体孕激素水平降低。 且有研究[9]发现，妊娠后孕妇机体血液呈高凝状态，由此血管内有血栓形成， 且凝血系统异常还可诱发血栓大量生产，导致胚胎纤维蛋白累积，亦可增加RSA发生风险。 基于此，行外源性雌激素补充、抗凝抗血栓综合治疗为现今研究热点， 而关于黄体酮联合低分子肝素钠治疗方案尚缺乏规范性指导，临床所获确切疗效有待进一步验证。

表1 两组凝血功能比较(±s)

表1 两组凝血功能比较(±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05，下同。

组别D-D（μg/mL）治疗前 治疗后FIB（g/L）治疗前 治疗后FDP（μg/mL）治疗前 治疗后对照组（n=46）观察组（n=46）t P 0.85±0.13 0.87±0.11 0.797 0.428 0.51±0.05*0.34±0.03*19.774 0.000 4.01±0.57 3.96±0.52 0.440 0.661 3.23±0.41*2.41±0.24*11.706 0.000 5.69±0.09 5.67±0.08 1.126 0.263 4.82±0.56*3.23±0.37*16.067 0.000

表2 两组激素水平比较(±s)

表2 两组激素水平比较(±s)

组别HCG（U/L）治疗前 治疗后E2（ng/L）治疗前 治疗后P（μg/L）治疗前 治疗后对照组（n=46）观察组（n=46）t P 928.31±62.15 912.75±58.93 1.232 0.221 5672.13±534.16*6739.45±601.34*9.000 0.000 315.24±22.04 309.36±21.75 1.288 0.201 382.14±44.29*436.12±53.25*5.286 0.000 8.27±2.18 8.21±2.15 0.133 0.895 24.12±5.12*33.08±5.73*7.908 0.000

表3 两组妊娠结局及不良反应比较[n（%）]

对此，本文以《复发性流产诊治的专家共识》、《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》等共识为依据，严格按照规范指导联合用药，旨在探析该联合方案用于RSA 患者治疗应用价值。 由于D-D为纤维蛋白单体经活化因子Ⅷ交联后经纤溶酶水解形成的一种特异性降解产物，D-D、FDP 水平升高可激活凝血纤溶系统， 使得RSA 患者处于高凝状态， 而FIB 可在凝血酶作用下形成纤维蛋白单体聚合物，为血栓形成重要因素。 本文结果显示：经治疗，两组D-D、FDP、FIB 水平均有降低，且观察组降低幅度更大。 据此表明黄体酮联合低分子肝素钠有助于改善RSA 患者凝血功能， 并对血栓进行预防。分析原因[10]为低分子肝素钠可对凝血因子Xa、凝血酶Ⅱa 活性产生抑制，发挥抗凝作用，使得血液高凝状态获得改善。 且通过FIB 转化途径阻断，纤维蛋白生成减少，可降低胎盘血管基底膜纤维蛋白沉积，由此胎盘血液灌注增强，胎盘微循环得到改善，这与崔英等[11]研究结论相符。 而激素中HCG、E2、P 等指标均对胚胎生长及发育状况有较好反映，E2 可增加子宫内膜组织孕激素受体水平，P 有利于子宫内膜增厚，从而为受精卵着床、植入创造有利条件，而HCG 来源于滋养层细胞组织， 可与黄体细胞膜组织受体结合使腺苷酸环化酶激活，进而提高孕激素分泌水平。 本文结果中证实， 应用黄体酮联合低分子肝素钠可提高RSA 患者机体孕激素水平，这对于维持妊娠是有益的。 原因可能是黄体酮、低分子肝素钠可发挥协同作用，优势互补，进而提高孕激素水平。 由王海平等[12]研究针对80 例不明原因RSA 患者应用低分子肝素辅助治疗，HCG、P、E2 水平均有提升呈一定相关。而凝血功能改善、 激素水平提高对于妊娠结局有积极影响，由本文结果显示：观察组胎儿存活率高于对照组。 可见黄体酮联合低分子肝素钠治疗可使RSA 妊娠结局获益。 原因可能是低分子肝素钠通过囊胚黏附、 着床和滋养生理过程进行调节有关。 这与吴妙卿等[13]研究呈一定类似性。 而统计不良反应结果显示， 观察组仅出现1 例胃肠反应、1例恶心呕吐，远低于对照组的8 例。 据此表明该联合治疗手段具有较高安全性。

综上所述，RSA 患者应用黄体酮联合低分子肝素钠， 可改善机体高凝状态， 利于激素水平控制，且妊娠结局良好，不良反应较少。