姚舒洋 李小雪 王淳秀 张 毅*

(1.首都医科大学宣武医院胸科，北京 100053；2.首都医科大学宣武医院循证医学中心, 北京 100053)

近二十年来，借助于肿瘤驱动基因研究和抗肿瘤治疗药物的飞速发展，晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的预后得到了明显改善[1]。在NSCLC中，30%～50%的亚裔患者存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变，与含铂化学药物治疗疗相比，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)能显著延长这部分患者的疾病无进展生存时间(progression-free survival，PFS)，但是总生存时间(overall survival，OS)在30个月左右，并没有明显的改善[2-4]。为了突破生存瓶颈，EGFR-TKI与其他类型抗肿瘤治疗药物的联合成为研究的热点。

考虑到EGFR能影响血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)信号通路(比如EGFR信号通路激活增加了VEGFR的数量)；抗EGFR药物靶向作用于肿瘤细胞，而抗VEGFR药物主要靶向作用于肿瘤血管内皮细胞；EGFR-TKIs不良反应与抗VEGFR药物没有重叠。因此，EGFR和VEGFR双信号通路的抑制可能是一种很有前景的治疗策略。临床前研究[5]亦证实吉非替尼联合贝伐单抗能有效治疗小鼠肿瘤杂交模型中吉非替尼耐药的EGFR基因突变的肺癌肿瘤。国外已有一代或二代EGFR-TKIs联合贝伐单抗对比EGFR TKIs得到阳性结果的临床研究[4，6]。

埃克替尼是我国自主研发的一代EGFR-TKI药物，是临床中常用的治疗EGFR 敏感突变患者的一线药物，不良反应(adverse event，AE)轻微，患者耐受性好。贝伐单抗是抗VEGFR单克隆抗体，也是临床中常用的抗血管治疗药物。安罗替尼是我国自主研发的抗 VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)等激酶的小分子多靶点TKI，常用于二线治疗失败的晚期NSCLC。本研究回顾性分析在首都医科大学宣武医院胸科接受埃克替尼联合贝伐单抗或安罗替尼作为一线治疗 EGFR突变晚期肺腺癌患者的治疗效果和安全性，以提供首都医科大学宣武医院循证医学中心EGFR-TKI联合抗血管治疗的数据，并初步分析疗效相关预测因子。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取 2018年6月1日至2019年12月31日期间，首都医科大学宣武医院胸科患者37例研究对象中，中位年龄68(61～79)岁，男性15例，女性22例。纳入标准：① 经病理或细胞学确诊的不可手术的Ⅲ期或Ⅳ期肺腺癌的患者；② EGFR 敏感突变(19 外显子缺失或21外显子L858R突变)；③至少有1处可测量靶病灶；④一线治疗为埃克替尼联合贝伐单抗或埃克替尼联合安罗替尼; ⑤ 美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)日常体能状态(performance status，PS)评分 0～2分；排除标准：①其他EGFR突变(如20外显子 T790M突变等)；②没有可测量病灶；③PS评分>2分；④第二原发性肿瘤(除皮肤基底细胞癌以外)；⑤混合鳞癌或其他类型恶性肿瘤细胞。

1.2 治疗方法

28例患者采用埃克替尼(125 mg/次，3 次/d)联合贝伐单抗(7.5 mg/kg，1次/3周)治疗；9例患者采用埃克替尼(125 mg/次，3 次/d)联合安罗替尼(10～12 mg 1次/天，第1～14天)治疗，均21 d为1个周期，至疾病进展(progression disease，PD)(有影像学证据或明显的临床证据)或出现严重的AE后终止。

1.3 观察指标

观察患者的治疗效果和不良反应发生情况。依据实体肿瘤治疗效果评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1[7]，开始治疗2周期后行影像学检查完成治疗效果评估，之后每3个周期进行影像学评估，直至出现疾病进展。按照实体肿瘤疗效评价标准评价疗效，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病进展(stable disease，SD)及 PD。以CR+PR计算客观有效率(overall response rate，ORR)，CR+PR+SD计算疾病控制率(disease control rate，DCR)。PFS定义为从一线治疗开始至疾病复发进展或末次随访的时间。OS定义为从一线治疗开始至患者死亡或末次随访的时间。每次随访时均根据美国国家癌症研究所常见毒性分级(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.0进行药物AE的评价。

治疗结束后，每半年进行电话或门诊生存随访，随访截至2020年11月30日。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行处理分析。采用Kaplan-Meier 绘制生存曲线，采用Cox比例风险模型对可能影响其预后的因素进行多变量回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

14例患者的ECOG评分≥1分，吸烟史阳性者为9人。20例患者入组时转移部位≥2，5例患者有肝转移，10例患者有脑转移。20例患者EGFR 19外显子缺失性突变，17例为EGFR 21外显子L858R突变。25例患者初诊即为Ⅳ期，8例患者为不可手术根治性切除的Ⅲ期，4例患者为术后辅助治疗结束6个月后出现的复发或转移病灶。

2.2 治疗效果与安全性

本组患者治疗的最佳治疗效果CR为0(0/37)，PR为62.2%(23/37)，SD为37.8%(14/37)，因此，ORR为62.2%(23/37)，DCR为100%(37/37)。中位PFS为17.9个月，95%可信区间(confidence interval，CI)10.292～25.508个月(图1)。中位随访时间14.5(9.2～30.8)个月，截至末次随访，有10例患者因疾病进展死亡。死亡人数未达一半，未达到中位生存时间。1年生存率为83.8%，18个月生存率为81.1%。

21例患者在治疗中发生AEs，全组患者无一人因AE而停止治疗，无3～4级AEs。有2例埃克替尼联合安罗替尼治疗的患者因2级AEs(1例因鼻衄，1例因高血压)在治疗过程中安罗替尼由每天12 mg减量至10 mg，AEs缓解。最常见AE为皮疹(43.2%，16/37)和腹泻(21.6%，8/37)，均为1级，未给予特别干预。接受埃克替尼联合贝伐单抗治疗的患者未发现高血压(0/28)和出血(0/28); 而埃克替尼联合安罗替尼治疗的患者中2例高血压(2/9)和1例出血(1/9)。

2.3 治疗效果预测因素

单因素分析发现，年龄(<70岁vs≥70岁)(P=0.214)，性别(P=0.102)，吸烟史(P=0.441)，转移部位数量(<2vs≥2)(P=0.094)，治疗药物(埃克替尼联合贝伐单抗vs埃克替尼联合安罗替尼)(P=0.969)，EGFR突变类型(19外显子缺失性突变vs21外显子L858R突变)(P=0.531)，初诊为Ⅳ期(否vs是)(P=0.906)对患者的PFS无影响。而ECOG PS(<1vs≥1)(P=0.015)，肝转移(否vs是)(P<0.001)和脑转移(否vs是)(P<0.001)对患者的PFS有明显的影响。多因素分析发现，肝转移(P=0.020)和脑转移(P=0.039)对患者的PFS有明显影响(表1)。

表1 全组患者无进展生存时间的多因素分析结果

3 讨论

2021年最新版NCCN[8]对EGFR敏感突变晚期肺腺癌一线患者的治疗建议除了包括吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼等在内的EGFR-TKIs单药治疗之外，还有厄洛替尼联合贝伐单抗或厄洛替尼联合雷莫芦单抗的治疗选择；而目前，最新的原发性肺癌中国治疗指南[9]对这部分患者的标准治疗只有EGFR-TKIs单药治疗。国内资料相关研究数量有限，本研究回顾性分析了本中心的埃克替尼联合抗血管生成药物(贝伐单抗或安罗替尼)一线治疗EGFR敏感突变晚期肺腺癌，作为单中心的研究，为临床实践提供有益的支持。

本研究的ORR为62.2%，CBR为100%，中位PFS为17.9(95%CI:10.292～25.508)个月。埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期肺腺癌患者的PFS为4.6～11.2个月[10-12]，本研究的 PFS时间与之相比有明显延长，这有可能得益于联合治疗的抗血管生成药物。厄洛替尼联合贝伐单抗对比厄洛替尼单药治疗EGFR 阳性晚期非鳞NSCLC 试验(NEJ026)的中期结果[13]发现，联合组的PFS为16.9(95%CI: 14.2～21.0)个月，明显优于对照组的13.3(95%CI: 11.1～15.3)个月(P=0.016)。厄洛替尼联合雷莫芦单抗对比厄洛替尼联合安慰剂治疗EGFR 突变晚期NSCLC 的Ⅲ期试验[14]的结果显示，联合组的PFS为19.4(95%CI: 15.4～21.6)个月，明显优于对照组的12.4(95%CI: 11.0～13.5)个月(P<0.001)。由此看出，埃克替尼联合贝伐单抗或安罗替尼与其他EGFR-TKIs联合抗血管生成药物的PFS结果相似，可能与埃克替尼单药相比，联合治疗患者的PFS更长，值得开展随机对照试验进一步验证。

本研究单因素分析结果显示埃克替尼联合贝伐单抗与埃克替尼联合安罗替尼对患者的PFS没有明显区别，因此，在临床中可以根据患者的情况个体化选择抗血管生成药物。但也应注意到，本研究中埃克替尼联合安罗替尼的患者数量少，有可能存在统计学误差。一项Meta分析[15]研究了不同EGFR突变状态晚期肺癌患者的埃克替尼治疗效果，发现与EGFR 21外显子L858R突变相比，19外显子缺失性突变患者的埃克替尼疗效更好。在本研究中不论是单因素还是多因素分析未发现突变状态对PFS的影响，这可能由于治疗药物的不同和样本量小有关。单因素分析中发现ECOG PS≥1或有肝转移或有脑转移的患者PFS更差；多因素分析再次证实，肝转移和脑转移是独立的预测因素。ECOG PS>1在单因素分析中有显著意义，而在多因素分析中差异无统计学意义，可能因为这部分患者大部分源于合并肝转移或脑转移。

本研究中患者的耐受性好，所有不良反应均为1～2级。皮疹(43.2%)和腹泻(21.6%)是最常见的不良反应，这与埃克替尼单药治疗的AEs结果相似[10]，安全性明显优于国外厄洛替尼联合抗血管生成药物的治疗[13-14]。与埃克替尼与贝伐单抗相比，埃克替尼与安罗替尼有轻度高血压和出血的AEs，但两组比较，差异无统计学意义。可能因为本组患者采用的贝伐单抗剂量为7.5 mg/kg，为常用剂量的一半，耐受性更好。

埃克替尼与抗血管生成药物(贝伐单抗或安罗替尼)的联合治疗，患者耐受性好，毒性反应轻微。皮疹和腹泻是最常见的反应。此方案在临床中适用于有EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者的一线治疗，能延长患者的无进展疾病时间。期待开展埃克替尼联合抗血管生成的多中心Ⅲ期临床试验，提供更强有力的证据支持。