高 莉， 方向明， 唐宇凤， 赵姝洁， 漆晓玲， 叶文春

(电子科技大学医学院附属绵阳医院 绵阳市中心医院1.内分泌科，2.神经内科，四川省绵阳市621000)

糖尿病多发性神经病(diabetic polyneuropathy，DPN)是糖尿病最常见的长期微血管并发症，其中痛性DPN在糖尿病中发病率达30%以上[1]，可伴随睡眠障碍、焦虑抑郁情绪障碍，大大降低了患者生存质量。目前痛性DPN治疗主要为血糖控制及对疼痛治疗，近年来越来越多证据表明普瑞巴林对痛性DPN有确切疗效，可改善患者生存质量[2]。血糖控制是2型糖尿病治疗的核心，恩格列净是钠依赖葡萄糖共同转运体2(sodium glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2)抑制剂，能够在降低血糖同时可延缓糖尿病肾病等并发症的发生和进展[3]。有研究表明，恩格列净能够改善线粒体和血管内皮细胞功能，而线粒体和血管内皮细胞的病变在痛性DPN进展过程中起到重要作用[4]，因此推测恩格列净对疼痛可能有治疗作用，本研究旨在探索恩格列净联合普瑞巴林对痛性DPN的疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择本院2018年1月—2020年1月收治的痛性DPN患者116例，随机均分为普瑞巴林组和恩格列净联合普瑞巴林组(联合组)，每组各58例。普瑞巴林组患者年龄(58.1±9.6)岁，男22例，女36例，糖尿病病程(4.92±2.74)年，止痛药使用率56.97%；联合组患者年龄(55.84±8.97)岁，男26例，女32例，糖尿病病程(5.13±2.39)年，止痛药使用率55.6%；两组间比较差异无显著性，具有可比性(P>0.05)。记录两组患者血压、糖化血红蛋白(glycosylated heoglobin,HbA1C)、血糖、血肌酐及体质指数(body mass index,BMI)等情况。本研究经本院伦理委员会批准，患者知情同意。

纳入标准：①符合2018 ADA糖尿病诊疗标准中2型糖尿病诊断[5]；②符合痛性DPN诊断:神经病变症状评分(neuropathy symptom score，NSS)≥5分为诊断界值[6]。排除标准：①任何其他原因引起神经痛；②肝肾功能异常(肌酐、转氨酶升高超过正常上限3倍以上)；③心肺功能衰竭；④预期寿命<0.5年。

1.2 治疗方法

联合组恩格列净(上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字J20171073)10 mg每日1次，根据血糖情况可加到25 mg，或加用其他类型降血糖药；同时联合普瑞巴林(重庆赛维药业有限公司，国药准字H20130065)起始剂量75 mg每日2次，根据患者症状调整剂量。普瑞巴林组：普瑞巴林同联合组使用方法，降血糖药物选择除SGLT2抑制剂以外的其他降糖药物，其他根据临床需要用药。两组糖尿病治疗目标糖化血红蛋白≤7.5%，连续用药6个月。根据患者疼痛情况加用三环类或去甲肾上腺素再摄取抑制剂类抗抑郁药物治疗疼痛，必要时可加用非甾体抗炎药或阿片类药物。营养神经、抗氧化及改善微循环等药物为本研究禁用药。

1.3 疼痛、生存质量、焦虑情绪、神经传导速度的评估

应用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评估疼痛严重程度，分值0～10分，得分越高说明疼痛越严重[7]。应用Norfolk生存质量-糖尿病周围神经问卷(Norfolk QOL-DN)评估患者生存质量，得分越高说明患者生存质量越差[8]。应用Hamilton焦虑量表(hamilton anxiety scale,HAMA)评估被试者抑郁、焦虑状态的严重程度[9]，得分越高表示症状越严重。用肌电图检查治疗前、后跟腱反射的感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV)和运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)[7]。由两位固定的医师完成，分别在入组前及用药6个月后随访时进行评估，评估人员对患者治疗方案不知情。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组临床特征的比较

治疗前两组患者所有临床特征指标差异均无显著性(P>0.05)。治疗后两组HbA1c、空腹血糖、餐后两小时血糖(2 hours fasting blood glucose，2hPBG)和血肌酐均较治疗前改善，且联合组改善较普瑞巴林组更为显著(P<0.05；表1)。

表1 两组临床特征的比较

2.2 两组疼痛、生存质量及焦虑情绪评分的结果

治疗前两组VAS、Norfolk QOL-DN和HAMA评分差异无显著性(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后联合组VAS分、Norfolk QOL-DN和HAMA评分有所改善(P<0.05)，普瑞巴林组VAS分和HAMA评分有所改善(P<0.05)。联合组VAS分、Norfolk QOL-DN和HAMA评分均低于普瑞巴林组(P<0.05；表2)。

表2 两组疼痛、生存质量及焦虑情绪评分的比较 单位：分

2.3 两组神经传导速度的比较

治疗前两组SNCV和MNCV差异无显著性(P>0.05)。治疗后两组SNCV和MNCV均有所改善，且联合组神经传导速度快于普瑞巴林组(P<0.05；表3)。

表3 两组治疗前、后SNCV和MNCV的比较 单位：m/s

3 讨 论

DPN是糖尿病常见并发症之一，可导致睡眠障碍、运动异常、情感障碍，影响患者的生存质量和工作能力，严重者甚至会引发抑郁。DPN发病机理复杂，单一药物治疗效果不理想，临床治疗难度较大[10]。本研究采用恩格列净联合普瑞巴林治疗DPN比单用普瑞巴林能够更好控制患者HbA1c、空腹血糖、2hPBG和血肌酐，改善患者疼痛、生存质量、焦虑情绪评分和神经功能。

长期处于高血糖状态会导致机体产生大量的氧自由基，使神经细胞轴突运输能力下降，致使神经元损伤，而且高血糖激活蛋白激酶C途径(PKC途径)，使多元醇代谢途径的关键酶醛糖还原酶活性增高，神经元内蓄积大量山梨醇和果糖，导致胞内渗透压升高，细胞肿胀甚至变性坏死[11]。恩格列净是新型降糖药物，与其他降糖药物联用能提升血糖控制效果，降低糖尿病患者心血管事件风险，可以降低患者的血压、尿酸、尿蛋白等[12]。本研究表明恩格列净联合普瑞巴林治疗DPN能够更好控制空腹血糖、2hPBG和HbA1c水平，降低血肌酐，有效改善患者体内的高血糖环境，抑制了糖尿病进展，并对肾脏起到保护作用，这与黄峻等[13]研究结果一致。

糖代谢失衡可诱发血管内皮细胞功能异常并引起神经微循环障碍，神经由于缺血缺氧性损害使髓鞘的连续性遭到破坏，导致神经病变，引发神经痛，对患者的日常生活造成不同程度影响[14]。恩格列净有降低炎症、氧化应激和改善内皮功能的作用[12]，本研究联合使用钙离子通道调节剂普瑞巴林以期改善患者的症状和生存质量。目前对DPN的研究中基本上采用较单一的VAS量表作为疼痛改善量化指标[15]，本研究联合Norfolk QOL-DN和HAMA评分从神经病变和情绪多维度评估患者症状改善情况，评估方法较为系统、全面。本研究采用肌电图监测神经传导速度客观评估患者神经功能的改善情况，提示恩格列净联合普瑞巴林的治疗效果更为理想。

综上所述，恩格列净联合普瑞巴林治疗DPN比单用普瑞巴林能够更好控制患者HbA1c、空腹血糖、2hPBG和血肌酐，改善患者疼痛、生存质量、焦虑情绪评分和神经功能，值得在临床工作中进一步推广。