杨玉青，王欣彤，江磊磊，龚帆影，杜新芝

0 引 言

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke, AIS)是脑卒中的常见类型，约占我国脑卒中的60%～80%，致残、致死率高[1]。AIS与自主神经(autonomic nervous system, ANS)功能关系错综复杂。一方面，AIS可使中枢ANS受损；另一方面，心脑血管危险因素如高龄、高血压、2型糖尿病均可影响ANS功能[2]。心率变异性(heart rate variability, HRV)是现用于评估、监测机体ANS功能最简便的方法。研究认为24 h全部窦性搏动(R-R)间期标准差(SDNN)<100 ms是HRV降低的默认指标，提示交感神经张力增高，常用于预测不良心脑血管事件的发生和发展[3]。尽管众多研究表明AIS常伴有HRV降低，与预后不良相关[4]。然而AIS造成HRV降低的原因仍不清楚。因此本研究拟探讨AIS患者HRV下降的相关因素，以便更好了解ANS功能紊乱的病理生理，为进一步临床施治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2017年1月-2020年1月我院收治的首次AIS患者150例临床资料，其中男106例，女46例，年龄66(57～75)岁。据患者入院时动态心电图HRV时域参数SDNN是否<100 ms分为观察组(SDNN<100 ms) 71例和对照组(SDNN>100 ms) 79例。观察组：男44例，女27例，年龄为66(59～72)岁，AIS距24 h动态心电图(Holter)检测时间为7(5～10)d；对照组：男60例，女19例，年龄为66(56～79)岁，AIS距Holter检测时间为8(6～9)d。纳入标准：①满足《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》制定的AIS诊断标准；②经头部MRI/CT检查证实为AIS；③病例资料完整。排除标准：①出血性中风、颅内感染、肿瘤等其他原因导致的神经系统病变；②心肌梗死病史、心脏手术史、严重心力衰竭；③严重肝肾功能不全；④发热、缺氧或其他原因导致血流动力学紊乱；⑤持续性房颤。本研究获医院伦理委员会批准(批准号：2021NL-122-01)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料的收集通过电子病例系统详细记录患者性别、年龄等一般资料，既往高血压史、糖尿病史、冠心病史、吸烟饮酒史等常见危险因素。采集三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、HbA1c(%)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)等实验室指标。

1.2.2 观察指标所有患者接受Mortara 3导同步动态心电图仪检查，分析长时程(24 h) HRV时域参数，记录心律失常发生率。①HRV时域参数包括以下指标：SDNN(ms)是指24 h全部窦性搏动(R-R)间期标准差；SDNN-Index(ms)是指每5 min窦性搏动(R-R)间期标准差的均值；rMSSD是指全程相邻窦性搏动(R-R)间期差值的均方；pNN50是指相邻窦性搏动(R-R)间期之差>50 ms的心搏数占总心搏数的百分比，以%表示，三角指数指全程R-R间期总数与最大R-R间期总数的比值。其中SDNN、SDNN-Index、三角指数降低提示交感神经活性增强；pNN50、rMSSD降低与迷走神经功能降低有关[5]。②心律失常主要包括：频发房性早搏：24 h内房性早搏大于300次；房性心动过速：3个以及3个以上房性早搏连续出现；频发室性早搏：24 h内室性早搏大于500次；非持续性室性心动过速(NVST)：3个以及3个以上室性早搏连续出现，持续小于30 s；室内传导阻滞包括完全性左、右束支传导阻滞，以及其他QRS波时限超过120 ms的情况[6]。③ST-T改变包括病程中出现的ST段下移、抬高，T波倒置、低平。

1.2.3 脑梗死面积分级及定位①依据头颅MRI，脑梗死面积分为4级：大面积脑梗死指脑梗死面积超过1个脑叶或50 mm以上；中面积脑梗死指病灶局限一个脑叶，梗死面积31～50 mm；16～30 mm为小面积梗死；<15 mm为腔隙性脑梗死。②脑梗死定位，依据梗死部位分为半球梗死(左侧、右侧、双侧)和脑干梗死

2 结 果

2.1 一般临床资料的比较观察组较对照组T2DM发生率高、吸烟人数多，HbA1c水平高，差异具有统计学意义(P<0.05)；2组患者年龄、性别、SBP、DBP、TG、HDL-C、LDL-C、CK-MB、LDH、高血压史和冠心病史、饮酒史比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 入组急性缺血性脑卒中患者一般临床资料的比较

2.2 HRV时域参数及心律失常发生率的比较2组患者AIS距Holter检测时间比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组相比，观察组SDNN、SDNN-index、三角指数、rMSSD、pNN50均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)。观察组较对照组平均心率快、NVST发生率较高，差异有统计学意义(P<0.05)；频发房性及室性早搏、室内传导阻滞、ST-T改变，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 入组急性缺血性脑卒中患者HRV时域参数及心律失常发生率的比较

2.3 脑梗死面积分级和部位的比较2组患者脑梗死面积分级和脑梗死部位差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 入组急性缺血性脑卒中患者脑梗死面积分级和脑梗死部位的比较[n(%)]

2.4 HRV相关因素分析Spearman相关分析显示，SDNN、SDNN-index、三角指数与HbA1c呈负相关(P<0.05)；pNN50、rMSSD与年龄呈正相关(P<0.05)，pNN50与TG呈负相关(P<0.05)；HRV各时域参数与血压、血脂、脑梗死面积分级及定位均未见相关(P>0.05)。见表4。

表4 急性缺血性脑卒中患者HRV时域参数相关因素分析

2.5 HRV与心律失常发生相关分析Spearman相关分析显示SDNN与NVST发生呈负相关(P<0.05)，SDNN-index、三角指数、rMSSD、pNN50与NVST发生无相关关系(P>0.05)，见表5。

表5 急性缺血性脑卒中患者HRV时域参数与NVST相关关系

3 讨 论

ANS是一个多级、多层次的复杂神经回路，分布广泛，通过控制不同的系统调节机体稳态。ANS功能复杂，直接测量困难，大多是通过诱导自主神经反射，测量靶器官的反应来粗略评估ANS的功能，其中最常用指标是HRV。HRV通过逐次心博间的差异，将心脏窦房结对ANS调节的反应进行了量化，其中时域参数SDNN、SDNN-Index、三角指数降低提示交感神经活性增强[3]；pNN50、rMSSD降低则提示迷走神经减弱[7]。作为无创性ANS功能评价指标，HRV近年来受到临床广泛关注。随着研究的深入，目前HRV常用于预测不良心血管事件风险，评价心脑血管疾患的预后[8-9]。

AIS是一个复杂的病理生理过程，除典型偏瘫、失语等常见的神经功能缺失症状，急性期可见严重的心律失常或是不可逆的心肌损伤，这与ANS功能紊乱密切相关[8]。研究发现缺血性病变累及ANS中枢网络及其通路可造成ANS功能紊乱[10]；此外，AIS本身作为“应激源”促发交感神经系统的过度激活，血清儿茶酚胺的大量释放亦是ANS功能障碍的原因之一[2]。同时，ANS功能障碍与AIS的发生发展密切相关，引起AIS的危险因素如高龄、吸烟史、高血压、T2DM、高血脂亦是ANS功能障碍的危险因素[11-12]；ANS功能异常促使高血压、T2DM的发展，使得AIS风险增加。因此AIS与ANS功能障碍之间的联系需进一步研究。

现有研究对人类大脑ANS功能的偏侧性意见不一[2]，国外研究普遍认为右侧大脑半球梗死更易出现心律失常[13]，右侧大脑中动脉卒中易出现迷走神经功能降低、交感神经亢进[5,14]，而一项国内研究表明ANS功能异常与脑梗死部位无关[15]，同样本研究亦未发现差异。入组病例数量，梗死面积的大小、合并症，评价HRV的指标不同，均是引起差异的原因。

因此本研究据SDNN是否<100 ms将150例首次AIS患者进行分组，分析脑卒中常见危险因素、脑梗死面积大小及梗死定位对ANS的影响。研究发现观察组(SDNN<100 ms)患者吸烟史、T2DM病史、HbA1c 水平高于对照组。Spearman相关分析显示SDNN、SDNN-Index、三角指数与HbA1c负相关。T2DM既是AIS高危因素，亦影响ANS的功能。一项荷兰的前瞻性研究发现糖尿病前期便出现HRV时域参数下降，T2DM下降更显著，HRV时域参数与HbA1c、空腹血糖、餐后两小时血糖呈线性负相关[16]。另外一项为期60 d的研究发现，短期使用胰岛素优化基础降糖方案，可提高SDNN、pNN50[17]。研究显示超过三分之一的脑卒中患者伴有T2DM[18]，T2DM亦是脑卒中的独立危险因素[11]，高血糖通过多种途径致ANS损伤[19]，ANS功能障碍亦是T2DM的常见并发症，因此在研究AIS自主神经功能障碍时，需充分评估T2DM对结果的影响。有研究认为AIS后1个月内的死亡并非是神经源性[20]，可能与ANS功能障碍，儿茶酚胺大量释放引起的恶性心律失常、心源性猝死有关[5]。在本研究中观察组NVST发生率高于对照组，Spearman相关分析表明NVST发生率与SDNN呈负相关，进一步认证了HRV下降与AIS预后不良有关。

本研究不足之处：为回顾性研究，HRV数据大都是AIS入院15 d内的获得，急性期各种治疗措施包括镇静类药物的使用对研究的影响是未知的。大部分患者慢性疾病用药史比较复杂，对结果的影响也是不可控的。与目前大部分研究类似，本研究未能对AIS受累部位进行精确分类，因此多部位脑梗对结果的影响是未知的。

综上所述，T2DM是AIS自主神经损伤的相关因素，HbA1c与SDNN、SDNN-Index、三角指数呈负相关。SDNN下降与NVST的发生率增加相关，提示临床施治过程中，需充分考虑T2DM等因素对ANS损伤的影响，预防不良心血管事件的发生。