杨昌卫 朱政 陈永强 陈钊锦 彭寿洲

鼻咽癌作为一种对化疗比较敏感的肿瘤，为我国华南地区高发肿瘤，随着放、化疗综合治疗手段的运用，该病五年生存率也随之提升[1]。但局部晚期患者即使在放化疗的综合性治疗下，仍有很大一部分患者会治疗失败，而远处转移为其主要死因。替吉奥胶囊是一种抗代谢药物[2]。安罗替尼胶囊是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，临床试验显示[3]，安罗替尼胶囊对甲状腺髓样癌、软组织肉瘤等治疗具有生存获益，安全性较好。本研究纳入2020年2月1日—2021年2月1日我院临床诊断为一线治疗失败的Ⅲ～Ⅳ期（晚期）鼻咽癌患者60例，应用安罗替尼胶囊联合替吉奥胶囊进行治疗，观察其在晚期鼻咽癌临床治疗中的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院在2020年2月1日—2021年2月1日收治的临床一线放化疗失败的晚期鼻咽癌患者60例作为研究对象，根据随机数字表法分为对照组与观察组，每组各30例，对照组中男18例，女12例，年龄40～66岁，平均（54.25±3.56）岁，其中单脏器转移14例，多脏器转移16例；观察组中男16例，女14例，年龄40～68岁，平均（54.38±3.68）岁，其中单脏器转移12例，多脏器转移18例。两组患者组间一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，且患者知情同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）所有患者均通过病理检查确诊为晚期鼻咽癌；（2）所有患者的血常规、心电图及肝肾功能检查结果均基本正常；（3）所有患者均既往接受含铂类化疗评价进展；（4）所有患者均存在可评价的肿瘤病灶；（5）所有患者的预计生存时间均在3个月以上。

排除标准：（1）不能积极配合治疗的患者；（2）合并有全身活动性感染的患者；（3）临床资料不完整的患者。

1.3 方法

治疗前均接受肿瘤基线及安全性指标的检查，包括靶病灶核磁或CT、患者的生命体征、心电图、血尿便常规、生化全项、凝血功能、甲状腺功能等。每周期复查安全性指标，每2周期复查靶病灶的大小。观察组给予盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180003，规格：12 mg×7粒/盒），1次/d，12 mg/次，连续用药2周停1周。每次口服替吉奥胶囊（山东新时代药业有限公司，国药准字 H20080802，规格：20 mg×28粒）40～ 60 mg，每天 2次，分别在早晚餐后服用，根据患者体表面积（body surface area，BSA）对服药剂量进行计算。如BSA＜1.25 m2，则每天服用80 mg，如BSA≥1.25 m2且＜1.5 m2则每天服用100 mg，如BSA≥1.5 m2，则每天服用120 mg。连续用药2周停1周为1疗程，维持化疗计划为6个疗程。每6周（42 d）评估一次疗效。对照组仅口服替吉奥胶囊。

1.4 观察指标及评价标准

（1）组间患者的临床疗效比较。根据实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.0进行评价，分为完全缓解（治疗后所有靶病灶消失，无新病灶出现，肿瘤标志物正常，维持4周及以上）、部分缓解（治疗后靶病灶最大径之和相比治疗前减少30%及以上，维持4周及以上）、稳定（治疗后靶病灶最大径之和缩小未至部分缓解标准，或增大未至标准）和进展（治疗后靶病灶最大径之和相比治疗前增加20%及以上，无新病灶出现）[4]。总有效率=（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数×100%。（2）组间患者的不良反应比较。患者不良反应以恶心、呕吐、食欲减退、皮肤色素沉着、白细胞降低等为主。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.1软件进行数据分析，其中计量资料均采用t检验，表示为（），计数资料采用率（%）表示，运用χ2检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率为86.7%，明显高于对照组的63.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者不良反应比较

主要毒副反应包括恶心、呕吐、食欲减退、皮肤色素沉着及白细胞降低等，但患者的反应都比较轻，多为Ⅰ或Ⅱ度，对症治疗后均恢复至正常状态。观察组恶心、呕吐、食欲减退各1例，不良反应发生率为10.0%，对照组食欲减退2例、皮肤色素沉着1例，白细胞降低1例，不良反应发生率为13.3%，组间差异无统计学意义（χ2=0.162，P=0.688），治疗过程中无患者由于不良反应而推迟治疗或减少用药剂量。

3 讨论

鼻咽癌是一种临床常见的恶性肿瘤，我国发病率最高的地区为华南地区等，研究显示[5]，临床上约有2/3患者在就诊时就已到了局部晚期，纵使实施规范的综合性治疗，仍然会有20%～30%患者出现远处转移，而对于远处转移的患者，则主要采用放化疗方式实施治疗。当前，人们对该病的认识逐步加深，加上放化疗技术的快速发展，患者放疗五年生存率显著提高。但是，对于一线治疗失败患者而言，如何延长晚期患者的生存期，目前依然处于研究之中。

对于晚期鼻咽癌患者，存在局部复发或远处转移的问题，局部治疗很难控制肿瘤进展，因此临床上主要采用化疗为主的手段实施治疗。目前认为，全身化疗为其临床治疗中一项非常重要的治疗手段，目前最常用的化疗方案仍是以铂类为基础的联合方案，但中位无进展生存时间普遍较短[6]。目前，对铂类治疗失败的晚期鼻咽癌患者并无公认的二线化疗方案。近年来，用于鼻咽癌二线化疗的药物包括多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、异环磷酰胺、伊立替康和培美曲塞等，均显示出一定的疗效。替吉奥胶囊为抗代谢药物，按1∶0.4摩尔比，吉美嘧啶、奥替拉西钾这几种药物组成[7]。吉美嘧啶和奥替拉西钾在临床上会在人体内生成5-氟尿嘧啶（5-Fu），从而使其有效浓度维持的时间更长，并且使5-Fu在胃肠道方面的副反应进一步减小[8]。从这一角度来看，此药物适用于头颈部肿瘤及晚期胃癌、胰腺癌等患者。安罗替尼胶囊是一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），可强效抑制VEG-FR，PDGFR，FGFR和c-Kit等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，不良反应小且靶点明确，安全性好。临床Ⅱ、Ⅲ期研究显示[9]，安罗替尼胶囊对非小细胞肺癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌、食管鳞癌、肾癌等多种实体瘤患者有效，虽然既往安罗替尼对鼻咽癌的疗效尚不明确，但近年来很多医院都建立了单中心、单臂、开放性安罗替尼胶囊联合化疗的治疗方案，采用此类治疗方案对晚期头颈癌患者进行治疗，目前这方面的研究比较多，多项研究均显示此类治疗方案有较好的临床疗效[10-11]。临床研究显示[12]，安罗替尼胶囊可阻断其下游的信号传导，由此可在抗肿瘤血管、肿瘤生长方面发挥出重要作用，解决了有效性和毒副反应等问题。一系列临床试验显示安罗替尼胶囊对标准化疗失败后非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）、甲状腺髓样癌、软组织肉瘤等治疗具有生存获益，安全性较好[13-15]。本研究选取在我院接受治疗的一线治疗失败后的晚期鼻咽癌患者作为研究对象，对照组患者仅口服替吉奥胶囊治疗，观察组患者则给予安罗替尼胶囊联合替吉奥胶囊治疗，研究结果显示，相比对照组，观察组的临床疗效明显更高，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者均无严重不良反应发生，其中轻微不良反应经对症治疗后均恢复。研究提示，相比替吉奥单药治疗，安罗替尼胶囊联合替吉奥胶囊对一线治疗失败的晚期鼻咽癌进行治疗，可获得更为确切的疗效。由于研究中受到样本数量与时间等相关因素的干扰，对安罗替尼胶囊联合替吉奥胶囊二线治疗晚期鼻咽癌的研究依然存在着不足之处，在未来的研究中还需要结合临床情况进行深入验证。

综上所述，采用替吉奥胶囊联合安罗替尼胶囊对一线治疗失败后的晚期鼻咽癌患者进行治疗，可获得比较明显的临床疗效，同时不良反应轻微，给药途径方便，可有效改善患者的生活质量，尤其对于体质虚弱、治疗过程中对化疗不耐受的晚期患者更容易接受，建议在临床上推广应用。