颜建飞 陈方红 卢伟业 刘烨鼎 陈志辉

从2007年至2016年，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的发病率每年增加23%，其死亡率在过去十年中也有所上升[1]。HCC高危人群包括肝硬化、慢性乙型病毒性肝炎或HCC复发患者。HBV感染是我国HCC高发病率的主要原因[2]。作为最常见的肝癌类型，HCC和肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）分别约占70%和15%[3]。HCC与ICC的治疗方案及预后有明显差异，因此HCC的鉴别诊断是临床实现最佳管理、提高治疗效果的重要步骤。

超声造影（contrast-enhanced ultrasound,CEUS）肝脏成像报告和数据系统（liver imaging reporting and data system,LI-RADS）是由美国放射学会（American College of Radiology,ACR）开发的，用于标准解释、报告和数据收集。根据存在的主要和辅助影像学特征，使用类别来反映高危人群HCC的相对概率[4]。ICC的廓清开始通常在1 min之前（比HCC早），而且ICC的廓清程度比HCC更明显[5]。但一些研究表明，35%～48%的HCC被误诊为CEUS LI-RADS M类（LR-M类），这导致高阴性预测值和低HCC灵敏度[6]。因此，有必要通过减少LR-M类的误判来提高HCC的诊断效率。Zheng等[7]表明，通过将LR-M分类里5 min内未出现晚期显著廓清的结节重新归为CEUS LI-RADS 5类（LR-5类），可以提高对HCC的灵敏度；Li等[8]发现，如果将早期廓清的开始时间调整到＜45 s，特异度可以进一步提高，且不会降低灵敏度。因此，本研究旨在评估CEUS LI-RADS分类2017版[9]HBV感染HCC患者分类诊断的价值，并探讨CEUS LR-M类别标准调整后对HCC诊断效能的改善效果。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾2018年1月至2021年12月丽水市中心医院病例系统中298例HBV抗原阳性HCC患者的326个肝结节，患者男287例，女11例，年龄32～83（57.5±10.4）岁。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）在影像系统中有存储动态影像资料；（3）本次就诊时HBV抗原阳性；（4）病理活检或综合临床及影像学检测确诊。排除标准：（1）曾手术或介入治疗过的病变或局部复发病灶；（2）HBV抗原阴性；（3）血管疾病所致的肝硬化，如遗传性出血性毛细血管扩张症、布-加氏综合征、慢性门静脉阻塞、心脏充血或弥漫性结节性再生性增生；（4）弥漫性肝癌；（5）脂肪肝或结节位置深，影像质量差；（6）诊断不明确。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Logic E9超声诊断仪（美国GE公司），6C1凸阵探头（频率为 1～6 MHz），或者 RS80A超声诊断仪（韩国三星公司），7C1凸阵探头。患者取平卧位或左侧卧位，常规超声检查描述病灶的数目、大小、位置、回声及肝脏背景。然后选取目标病灶进行CEUS检查。在肘正中静脉注射2 ml注射用六氟化硫微泡，随后快速推注0.9%氯化钠注射液5 ml。在注射对比剂后开始计时，连续记录动态成像80 s。间断扫描病灶并记录超过5 min以确定廓清特征。

1.3 CEUS LI-RADS图像分析 由2位分别有12年和9年的肝脏超声和CEUS经验的超声科副主任医师进行双盲、随机和独立检查，且对病理检查结果和其他影像学表现不知情。当意见不一致时，由第3位有20年肝脏超声和CEUS经验的超声科主任医师重新评估，直到达成共识。

根据CEUS LI-RADS 2017版对所有结节进行分类，并被分为CEUS LR-1类～LR-5类或LR-M类。动脉期高增强（arterial phase hyperenhancement,APHE）定义为与周围实质相比，完全或部分（既非环状也非周围间断）高回声。廓清是指在动脉后期或门脉期、延迟期开始的相对于肝脏的整体或部分的低强化。早期廓清发生在注射对比剂后60 s内。此外，为了评估调整后的诊断标准，将廓清开始时间调整为注射对比剂后45 s，以及晚期5 min内有无显著廓清（显著呈黑色，反之为轻度）为新标准。当确定为良性时，划分为LR-1类。当最大径＜10 mm的实性结节或任何大小的非肿块样特征在所有阶段均显示等强化时，划分为LR-2类。当不符合其他分类标准，且有中等概率为HCC或良性时，划分为LR-3类。当超声图像特征提示HCC可能但不能明确诊断HCC时，划分为LR-4类。当确定为HCC时，划分为LR-5类。当发现可能或肯定是恶性，但不是HCC的特征时[呈动脉期环状增强或早期廓清和（或）早期显著廓清]，划分为LR-M类。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。计量资料以表示，计数资料以百分比表示，组间比较采用配对χ2检验。以病理活检或综合临床及影像学确诊为标准，LR-5类中符合确诊标准的HCC个数为真阳性，LR-M类符合确诊标准的非HCC恶性肿瘤个数为真阳性，计算真阳性、假阳性、真阴性、假阴性的个数，并从准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值等方面评估CEUS LI-RADS的总体诊断效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 326个结节中，恶性301个（92.3%），其中HCC 273个（占总数的83.7%，下同），ICC 16个（4.9%）；转移6个（1.8%）；混合型肝细胞性胆管癌2个（0.6%）；其他恶性肿瘤4个（1.2%）。良性结节25个，其中血管瘤6个（1.8%），炎性结节5个（1.5%），不均匀性脂肪肝4个（1.2%），局灶性结节增生（FNH）4个（1.2%），肝硬化结节 4个（1.2%），胆管腺瘤 2个（0.6%）。这些结节通过活检（156个）或综合临床及影像学检测（170个）证实诊断。

2.2 CEUS LI-RADS分类和诊断性能 2位医师对316个结节（96.9%）分类类别达成一致，其余10个经与第3位医师重新评估后达成一致。326个结节中，分类LR-1类～LR-5类、LR-M类分别为12个（3.7%）、2个（0.6%）、11个（3.4%）、37个（11.3%）、161个（49.4%）、103个（31.6%）。良性结节分级为LR-1类或LR-2类。HCC的发生率在LR-3类～LR-5类中逐渐升高：LR-3类 36.4%（4/11）、LR-4 类 83.4%（31/37）、LR-5 类94.4%（152/161），另外 LR-M 类 83.5%（86/103）。

2.3 早期廓清调整分类前后LR-5类和LR-M类结节的诊断价值 161个LR-5类结节中，HCC 152个（94.4%）。在103个（31.6%）LR-M结节中，HCC 86个（83.5%），ICC 10个（9.7%），混合肝细胞性胆管癌3个（2.9%）和其他细胞源性肿瘤4个（3.9%）。在103个LR-M结节中，35个（34.0%）显示为APHE，并在45 s内廓清，其余68个结节也显示为APHE，但廓清≥45 s，典型病例见图1。这68个结节被重新归为LR-5类，以重新评估诊断效能。与调整分类前结果相比，调整分类后诊断效能发生了变化，见表1。

图1 73岁男性HCC患者超声影像图[a：超声示右肝23 mm×20 mm稍低回声团；b：动脉期超声对比剂注射后17 s出现APHE；c：门脉期50 s早期廓清（d-f：延迟期晚期轻度廓清，d为2 min 6 s，e为3 min 1 s，f为4 min 30 s）；根据CEUS肝脏成像报告和数据系统2017版分类为LR-M类。根据修改的标准将其重新归类为LR-5类。]

表1 45 s早期廓清调整分类前后LR-5和LR-M的诊断效能

2.4 晚期显著廓清调整分类前后LR-5类和LR-M类结节的诊断价值 103个LR-M类结节中有42个（40.8%）在5 min内表现出晚期显著廓清，其余61个结节重新组合为LR-5类，以重新评估诊断效能，典型病例见图2。诊断效能与调整分类之前相比也发生了变化，见表2。

图2 54岁男性HCC患者超声影像图[a：超声示右肝前叶23 mm×21 mm稍低回声团；b：动脉期超声对比剂注射后16 s出现APHE；c、d为门脉期开始廓清，c为47 s，d为54 s；根据CEUS肝脏成像报告和数据系统2017版分类为LR-M类；e-f：延迟期仍为轻度廓清，e为2 min 39 s，f为4 min 56 s，采用新标准5 min内没有晚期显著廓清出现将其重新归类为LR-5类]

表2 5min晚期显著廓清调整分类前后LR-5和LR-M的诊断效能

3 讨论

慢性HBV感染是发生肝细胞癌的一个危险因素[10]。ACR提出了超声造影诊断算法，即CEUS LIRADS，该算法的诊断准确度主要在西方各种原因的肝硬化患者中进行了测试[11]。因此，本研究通过分析298例HBV抗原阳性患者的326个肝结节来评估CEUS LI-RADS 2017版的诊断效能。本研究结果显示，LR-5类对HCC的阳性预测值较高（0.944），与Terzi等[6]研究结果相似，验证了APHE和晚期轻度廓清作为LR-5类结节的诊断标准。美国肝病研究学会指南指出部分ICC偶尔显示的血管模式与CEUS中被认为指示HCC的血管模式（APHE，门脉期或延迟期廓清）相似，可能导致误诊[12]。由于高比例的HCC（86/103）分类错误，在诊断非HCC恶性肿瘤时，LRM类显示阴性预测值高（0.951），而阳性预测值低（0.165），因此LR-M类的诊断存在挑战，需要进一步细化[13]。

本研究将早期廓清时间在45～60 s的LR-M类结节调整分类到LR-5类后，LR-5类和LR-M类的诊断准确度都有所提高。LR-5类的准确度从0.601提高到0.779，LR-M类的准确度从 0.702提高到 0.880（P＜0.01）。LR-5类灵敏度（0.557对 0.788，P＜0.01）和阴性预测值（0.267对0.317，P＜0.05）也有所提高，阳性预测值和特异度没有明显下降。同时，LR-M类特异度也有显著提高（0.711对 0.923，P＜0.01），阳性预测值改善（0.165对0.343，P＜0.05），灵敏度没有明显降低。因此该结果表明，如果早期廓清被调整到＜45 s，可以将HCC误诊为ICC的概率降低，与Li等[8]研究结果类似，其中的原因也许是一些低分化HCC的早期廓清时间可能在45～60 s，从而被错误归类至LR-M类[14]。

然后，本研究再次尝试Zheng等[7]对LR-5类和LR-M类标准的修改，将早期廓清但5 min内未出现晚期显著廓清的LR-M类结节重新分类为LR-5类。经过调整后，LR-5类显示出更高的准确度（0.601对0.752，P＜0.01）和灵敏度（0.557 对 0.758，P＜0.01），特异度的变化可以忽略不计（P＞0.05），阳性预测值仍然很高（P＞0.05）。同时，LR-M类的准确度从0.602提高到0.853（P＜0.01），特异度也从0.711提高到0.896（P＜0.01），这与 Zheng等[7]报道一致，可以试图解决LR-M类HCC比例高的问题。

本研究的局限性：（1）本研究为单中心乙肝患者的回顾性研究；（2）样本量相对较小，未来的研究将需要多中心和更大样本量的前瞻性研究来验证；（3）受样本量的限制，没有根据CEUS LI-RADS系统2017版进行详细的亚组分析，如LI-RADS在不同肿瘤大小中的疗效差异，肝硬化背景对疗效的影响等；（4）在实际应用中，系统的一些参数相对主观，如廓清时间等；（5）在本研究中，HCC的发生率明显高于非HCC恶性肿瘤（83.7%对8.6%），这种不平衡可能导致了LR-5类诊断HCC的高阳性预测值但阴性预测值低和LRM类诊断非HCC恶性肿瘤的高阴性预测值而阳性预测值低，未来的研究可能需要纠正这种不平衡。

综上所述，CEUS LI-RADS分类2017版的LR-5类是预测乙肝患者HCC风险的有效和实用的诊断工具。调整算法后，将表现为APHE、早期廓清（45～60 s）且在5 min内未出现晚期显著廓清的LR-M类结节重新分类为LR-5类，可以提高HBV感染患者的诊断效能。算法的调整对区分HCC和非HCC恶性肿瘤的高风险背景可能是一个潜在方法。