崔琳茹 杨凤姣 李翔 刘红佶 王超 谢钊

青光眼是一类以特征性视野缺损及特异性视盘凹陷萎缩[1]为特征的多因素的视神经损害临床综合征。据统计[2]2020年全世界将有7960万人患青光眼，约2000万原发性青光眼患者在中国，2040年将超过1亿，目前青光眼治疗主要为降眼压及保护视神经两大类，但部分患者眼压即使降至靶眼压水平，视神经损害仍然进行性发展，如何阻断或逆转非眼压依赖性视神经损害，保护视功能，是当下研究的重要热点。我们认为五风内障、目系与肝肾密切相关，青光眼视神经病变的主要病机是肝肾虚损、脉络瘀滞，滋养肝肾、活血通络为防治青光眼视神经病变的基本治法。补精益视片是根据中医眼科名家陈达夫教授“驻景丸加减方”加减化裁而来，为我院院内制剂，临床应用数十年，功效以滋养肝肾、活血通络为主。前期研究表明[3-7]补精益视片对眼压控制后青光眼患者视功能损害的疗效确切，可不同程度的改善患者中医证候，提高视力、视敏度，控制视野缺损进展，从而发挥保护青光眼患者视神经损害的作用。本研究进一步通过多中心临床观察补精益视片对眼压控制后青光眼患者的疗效，并以上市阳性药物甲钴胺片口服作为对照组，证实补精益视片对青光眼视功能保护疗效确实，为补精益视片推广应用和青光眼视功能损害患者带来福音。

1 临床资料

1.1研究对象 采用多中心、分层随机、阳性药物对照、完全隐藏的非盲、平行组设计。该试验已通过伦理委员会审查，伦理批件号2018KL-040。严格按照纳入标准及排除标准，选取2018年4月～2019年7月在成都中医药大学附属医院、绵阳市中医医院及成都市郫都区第二人民医院门诊及住院部确诊为眼压控制后的青光眼患者216例，按照就诊顺序随机分为试验组108例，对照组108例。实际完成试验并进入统计者共178例，其中试验组90例(177眼)，对照组88例(170眼)，治疗前年龄、视力、眼压、视野、神经纤维层厚度、视觉诱发电位、中医症状评分进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)各组均衡可比。

表1 治疗前后视野、视盘周围RNFL各方位厚度、P-VEP比较

1.2西医诊断标准 参照全国高等院校教材《眼科学》、《中国眼科学》、《眼科手册》制定：①符合眼压控制后青光眼诊断标准；②眼压≤18mmHg；③青光眼性视野缺损及暗点；④青光眼性视盘损害。具有上述4项或①②与③或④即诊断。

1.3中医诊断及症状评分标准 参照《中药新药临床研究指导原则》，关于“肾虚证、血瘀证临床研究指导原则”制定，按青光眼患者中医主要证候轻重不同予以标准化量化分级、评分，主证：依据有无视物不清，视界缩窄，眼胀不适，每个症状无、轻、中、重度分别计为0、2、4、6分。次证：依据有无眼内干涩，腰膝酸软，每个症状无、轻、中、重度分别计为0、1、2、3分；有无舌质紫暗及脉沉细或细弦或细涩，每个症状有无分别计为0、1分。辨证要求：主证3项中任2项，次证4项中任2项。

1.4纳入标准 ①符合诊断标准；②符合中医辨证为肾虚血瘀证；③未曾用过或停用其他中西药视神经保护剂7天以上；④年龄18～75岁；⑤签署知情同意书。

1.5排除标准 ①<18岁或>75岁者；②处于妊娠期、哺乳期妇女或肝肾功能异常者；③合并严重原发性疾病，癌症及精神病者；④对本试验药品成份过敏及高敏体质者；⑤眼压控制不理想(<7mmHg或>21mmHg)伴有滤过泡呈薄壁囊状者；⑥因先天发育或继发性青光眼引起视神经病变者；⑦合并其他眼病者。

2 方法

2.1治疗方案 试验组：补精益视片(四川省中医医院，批准文号：川药制字Z20070649，规格：100片/瓶 0.3g/片)，口服，每次5片，每日3次。对照组：甲钴胺片(华北制药，批准文号： 国药准字H20031126，规格：20片/盒 0.5mg/片)，口服，每次1片(0.5mg)，每天3次。疗程：均1月为1疗程，共6个疗程。

2.2观察指标与方法 ①矫正视力：国际标准视力测试。②视野：日本OCTOPUS-900型视野计检查。③视盘周围网膜神经纤维层(RNFL)厚度：德国海德堡SPECTRALIS HRA+OCT仪器扫描。④图形视觉诱发电位(P-VEP)：美国VTAS-2000视觉电生理仪测量(以上②-④均重复测量3次，取平均值)。⑤疗效判定：显效(视力提高2行以上，或视野、视盘周围RNFL厚度、P-VEP明显改善，n≥60%)，有效(视力提高1行至不足2行，或视野、视盘周围RNFL厚度、P-VEP有所改善，30%≤n<60%),稳定(视力无提高或提高不足1行，或视野、视盘周围RNFL厚度、P-VEP指标稳定),无效(视力无提高或下降，视野、视盘周围RNFL厚度、P-VEP损害加重，n<30%)。疗效指数n(%)=[(治疗前-治疗后中医症候积分)/治疗前中医症候积分]×100%)，总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

3 结果

3.1各组临床疗效比较 试验组总有效率为75.14%，高于对照组(73.53%)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示补精益视片和甲钴胺片在改善眼压控制后青光眼疗效上无明显差异，见表3。

表3 各组临床疗效比较[眼(%)]

3.2治疗后两组视力比较 试验组在提高视力、稳定视力和缓解视力下降方面与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 治疗后两组视力比较

3.3治疗后视野、视盘周围RNFL各方位厚度、P-VEP(P100波峰时、P100波振幅)比较 见表5。两组组内比较：试验组MS(P<0.01)、G、N(P<0.05)、NS、T、TI(P<0.01)方位神经纤维层厚度均有改善，P100波振幅明显提高(P<0.01)，差异有统计学意义；对照组MS(P<0.05)、N(P<0.05)，NS、NI、TS(P<0.01)方位神经纤维层厚度有改善，P100波峰时略延迟(P<0.05)，差异有统计学意义。两组组间差异均无统计学意义(P>0.05)，提示补精益视片与甲钴胺片在改善压控制后青光眼视功能均有疗效，且疗效近乎相当。

表5 治疗后视野、视盘周围RNFL各方位厚度、P-VEP比较

3.4中医症状比较 见表6，试验组可改善视物不清、腰膝酸软(P<0.01)，目胀不适(P<0.05)，差异有统计学意义；对照组可改善视物不清(P<0.01)、目胀不适(P<0.05)，差异有统计学意义；两组组间比较：试验组改善视物不清、腰膝酸软作用强于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 治疗后中医症候比较

4 讨论

青光眼病因、病机迄今为止尚未完全明确，然病理性眼压增高是其主要危险因素之一，部分患者眼压控制后视神经和视野仍然继续损害，故进行性视功能损害一直是困扰青光眼医生和患者的难题，目前尚未有公认的确切有效的视功能保护药物，研发视功能保护药物具有重要意义。甲钴胺片广泛应用于临床各科神经保护,眼科[8-9]用于青光眼视野保护，脉络膜、视网膜病变，视神经挫伤，麻痹性斜视等，疗效确切，长期使用安全、有效，近年报道[10]具有提高青光眼小梁切除术后患者视力，增加神经纤维层厚度，改善眼压控制平稳的青光眼患者视野，保护神经元细胞，促进神经修复、再生，提高神经纤维兴奋性等作用，所以选取甲钴胺片作为阳性药物对照组。

青光眼属于传统医学中的“五风内障”，既往眼科医家多辨证论治治疗青光眼，患者服用不便且效验不一。本试验根据“五轮学说”中瞳神属水轮、内应于肾，“眼科六经法要”目系(视神经)、视衣(视网膜)属足厥阴肝经，“五风内障”多为气血失和、目中玄府郁遏、神水淤积的理论，以及病久累及肝肾、气滞血瘀、精血不能上荣瞳神、神光失养衰微甚至泯灭(视神经、视功能损害)的病理过程，认为肝肾虚损、脉络瘀滞是青光眼视神经病理改变的主要病机，滋养肝肾、活血通络(补肾活血)为防治青光眼视神经病变的基本大法。补精益视片是成都中医药大学附属医院院内制剂，由丹参、三七、楮实子、大菟丝子、五味子、木瓜、茺蔚子、枸杞子、车前子、青皮等及辅料构成，具有滋养肝肾、活血通络的功效，为补肾活血法的代表制剂。方中枸杞子、菟丝子、楮实子、五味子共奏滋补肝肾、益精明目之功，丹参、三七两者合用以活血而通利血脉，茺蔚子清肝明目、活血利水，车前子清热利尿、明目，车前子、茺蔚子、楮实子可助降眼压，青皮疏肝行气、消积化滞，木瓜舒经活络，木瓜、青皮使全方补而不滞加强全方活血通络作用。全方共奏补益肝肾，活血通络，益精明目功效。

青光眼视功能损害多表现为视力、视野损害，视盘周围网膜神经纤维层厚度的进行性变薄，视觉诱发电位P100波的延迟、振幅的降低等，其病理机制包括高眼压引起的机械损伤[11-12]、缺血[13-14]导致视神经供血不足、免疫[15]、遗传等多种因素，而现代药理研究发现[16-30]补精益视片中车前子、茺蔚子、楮实子有利水降眼压作用，菟丝子、楮实子、五味子、生三七、车前子、车前子、丹参可抗氧化、改善微循环，菟丝子、楮实子、枸杞子、三七、木瓜、车前子能增强免疫，枸杞子、五味子、生三七则有保护视网膜、改善神经元变性、突触功能、保护神经、调控细胞凋亡信号通路等作用。另有研究表明[31-35]补精益视片能防治视网膜光损伤，促进网脱术后视功能恢复，防治近视、弱视等，有较好的视功能保护及改善作用，我们前期临床初步观察到补精益视片联合甲钴胺片保护眼压控制后青光眼患者视功能疗效确切[3]，动物实验也发现[4-7]补精益视片可降低SD大鼠慢性高眼压(elevated intraocular pressure,EIOP)模型眼压、提高神经节细胞数量、增加网膜厚度、改善超微结构，上调视网膜PI3K/Akt信号传导通路中p-Akt的表达，提高慢性EIOP模型大鼠外侧膝状体(Lateral geniculate body,LGN)尼氏小体含量，促进慢性EIOP模型大鼠LGN中脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表达等，从而发挥其保护作用。所以本研究进一步通过多中心临床观察补精益视片对眼压控制后青光眼的疗效，结果证实：补精益视片与上市阳性药物甲钴胺片相对照，均对眼压控制后青光眼患者的视功能有改善作用，两者疗效相当，但无论从临床疗效，还是视力、视野、RNFL厚度、P-VEP各指标的改善，试验组均有优于对照组的趋势，如进一步扩大样本量及观察时间，可能优于对照组；另外，中医疗效两者差异虽无统计学意义，但补精益视片改善中医症候作用优于甲钴胺片，本研究对传承名老中医经验，丰富青光眼治疗方法，推广院内制剂的应用具有较重要意义，值得推广临床应用并进一步探索其作用机理。