李素霞 综述 史伟云 审校

山东第一医科大学附属眼科研究所 山东第一医科大学附属眼科医院 山东省眼科医院 山东省眼科学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地 山东第一医科大学眼科学院，济南 250021

春季角结膜炎(vernal keratoconjunctivitis，VKC)是一种慢性、双眼反复发作的变态反应性疾病，多发于儿童，其发病与春季明显相关。VKC可表现为上睑结膜乳头增生和/或角膜巩膜缘典型乳头样上皮病变，严重者引起角膜病变，包括角膜混浊、角膜盾形溃疡等，导致视力下降，年龄较小的儿童发生角膜损害还可能导致弱视。不规范的治疗可引起病情迁延或反复发作。虽然VKC有明显的季节性倾向，但有报道20%～60%的患者为全年性发生。VKC的确切发病机制尚未完全阐明，既往认为与IgE介导的I型超敏反应和T淋巴细胞介导的IV型超敏反应相关。近年来，对于VKC的流行病学、病理特征、临床特点、诊断等，尤其是发病机制和治疗的研究都取得了一定的进展。

1 VKC流行病学研究

VKC的发病年龄可从5个月至38岁不等，其中以4～7岁的儿童最为多见，平均持续时间4～8年，往往在青春期后逐渐消退。患者通常双侧起病，少数患者亦可单侧起病。VKC的发病存在性别倾向，20岁以前的患者中男女比例为4∶ 1～3∶ 1，>20岁的患者男女比为1∶ 1。VKC呈现广泛的地理分布特点，热带、干燥气候是VKC的高发区。目前我国仍缺乏全国性流行病学调查资料，西北地区的相关流行病学研究显示VKC的患病率为0.01%～1.42%。VKC是由非特异性刺激，如风、灰尘及阳光等引起的非特异性超敏反应。也有回顾性报道显示约50%的VKC受检者血清特异性IgE对至少一种变应原呈阳性反应。

2 VKC发病机制研究进展

VKC的确切发病机制仍不明确，目前认为VKC是一种Ⅰ型和Ⅳ型超敏反应共同参与的疾病。VKC的特征是以嗜酸性粒细胞为主的多种炎症细胞浸润结膜组织，既往研究认为VKC是由IgE介导的疾病，但新的发现证明其他免疫途径也参与了其发病过程。VKC 患者结膜内CD4辅助T细胞2(Th2)数量明显增加，表明存在对未知病原体的超敏反应。实验室检查发现在VKC患者泪液和血清中存在大量的炎性细胞因子，如白细胞介素(interleukin，IL)-3，IL-4和IL-5及其受体，其中IL-4可诱导人角膜缘干细胞和结膜成纤维细胞分泌趋化因子。Leonardi等也报道VKC患者泪液中细胞因子IL-8、IL-4、IL-5 和 IL-10以及血管内皮生长因子(vescular endothelial growth factor，VEGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)、角质细胞生长因子(keratinocyte growth factor，KGF)、肝素结合上皮生长因子(heparin-binding epithelial growth factor,HB-EGF)和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9、MMP-1、MMP-2、MMP-3以及MMP-10均较正常人显著增高，其中MMP-9活性与角膜受累和结膜巨乳头形成显著相关。结膜乳头增生的主要机制是上皮增厚和成纤维细胞增生，而角膜缘结节的出现与炎症细胞的浸润相关。上述细胞因子、生长因子和蛋白酶均参与VKC的炎症反应，与细胞迁移、细胞增生以及组织重塑可能存在关联。

活体激光共焦显微镜检查发现，VKC主要累及角膜上皮层、上皮下神经和浅基质层，可观察到角膜上皮表层的高亮多角形细胞缺失、浅基质层内大量基质细胞活化等细胞异常，以及角膜神经丛密度降低和相邻炎症细胞的浓度增加。Liu等通过激光共焦显微镜检查发现，VKC患者结膜和角膜组织中树突状细胞(dendritic cells,DCs)数量明显多于正常受试者，并且表现出明显的分枝状外观，药物治疗3个月以上，球结膜、角膜缘和角膜外周的DCs密度均显著降低，其中结膜DCs密度与正常对照相似，而角膜缘中DCs密度仍然高于正常眼，并且表现为体积小、分枝不明显的形态特点。这一现象提示VKC患者角膜中DCs在免疫原刺激下可以转变为能够向淋巴细胞呈递抗原和共刺激信号的成熟表型，并且残留在VKC 患者眼表的DCs可能未来对抗原刺激更敏感，容易被重新激活，进而导致 VKC复发。

近年来，遗传因素在VKC中的作用也日益受到关注。一项中东地区的研究对100名VKC患者和98名健康对照者进行了基因型鉴定，发现相较于对照者，VKC患者一氧化氮合酶基因启动子区(CCTTT)的频率显著增加。

除免疫学和遗传因素外，内分泌因素也与VKC的发生有关。VKC发病存在性别差异，患者结膜嗜酸性粒细胞过度表达雌激素和孕激素受体，同时相较于正常人，VKC患者血清和泪液中生长因子、神经肽和前列腺素水平较高，这些发现都表明VKC的发生与发展受内分泌作用的影响。此外，正常眼表微生物的异常可能在VKC发病机制中起作用，研究显示，在VKC患眼眼表更容易检测到金黄色葡萄球菌，而表皮葡萄球菌在健康对照眼中更常见，这可能是导致疾病恶化的重要原因。

3 VKC临床特点

VKC的眼部症状是持续性瘙痒、发红和流泪，也有合并畏光和异物感者，强风、灰尘、空气污染物和强光刺激可导致病情加重。VKC可分为睑结膜型、角膜缘型及混合型3种类型，睑结膜型VKC典型的体征是睑结膜乳头增生，常见于上睑结膜。增生的结膜乳头直径大小不一，可呈铺路石样，按照直径大小分为微小乳头(<1 mm)、大乳头(1～3 mm)和巨大乳头(>3 mm)，乳头间隙可见黏液样分泌物。组织病理学检查证实乳头由增生的结膜上皮和纤维血管组成，有正常结膜中不存在的嗜酸性粒细胞、肥大细胞和中性粒细胞浸润。角膜缘型VKC的主要体征是角膜缘处结膜下炎性浸润，形成胶样的Horner-Trantas结节，多出现于上方和下方角巩膜缘，重者累及角膜全周，甚至形成角膜缘浸润隆起，并向角膜中央进展(图1)。混合型VKC同时兼有以上两种表现，眼表刺激症状更为明显(图1)。

虽然VKC是自限性疾病，但长期慢性炎症可导致角膜并发症，包括盾形溃疡、感染性角膜炎、圆锥角膜和角膜缘干细胞缺乏症等。发生角膜损害是VKC严重性表现，一方面与活化嗜酸性粒细胞释放的上皮毒性因子有关，另一方面可能与结膜乳头的机械性损伤有关。最常见的为表层点状角膜炎，可合并明显的角膜上皮缺损或角膜糜烂，但Bowman层完整。横椭圆形的角膜上皮缺损称为盾形溃疡，常位于视轴上半部，愈合后可能会留下上皮环状瘢痕，如不及时治疗，含有纤维蛋白和黏液的斑块会沉积在上皮缺损处(图1)。角膜斑块常影响角膜盾形溃疡的正常上皮化，因此需要及早刮除。据报道，3%～20%的VKC患者可形成盾形溃疡，可能导致永久的视力下降。持续性角膜上皮损伤及长期使用糖皮质激素可能继发角膜感染，是VKC最严重的并发症之一，发生于10%的盾形溃疡患者。持续的炎症和频繁揉眼还可能导致圆锥角膜，频繁的摩擦使炎症因子释放量增加及溶酶体酶水平升高，引发角膜基质细胞凋亡。此外，长期、反复发作的角膜缘型损害可导致角膜缘干细胞缺乏以致失代偿，激光共焦显微镜下表现为不规则的角膜上皮高反光，缺乏角膜缘Vogt 栅栏样结构和角膜结膜化。VKC也可造成眼睑的改变，如上睑下垂，可能与巨大乳头造成眼睑重量增加、长期揉眼或上睑提肌的炎症损伤有关(图1)。

图1 A、B：上睑结膜大量铺路石样乳头增生，治疗前乳头间隙可见黏液样分泌物；C：角膜缘胶样结节，累及角膜全周；D：严重的角膜缘浸润隆起混浊，向角膜中央侵犯；E：角膜盾形溃疡愈合后留下瘢痕；F：严重的VKC反复发作，导致上睑下垂

图2 VKC病理组织学检查 A：结膜刮片高倍视野可见多个橙色的嗜酸性粒细胞，未脱颗粒，部分嗜酸粒细胞可见胞浆；B：可见嗜酸性粒细胞和肥大细胞；C：高倍视野可见2个嗜酸性粒细胞，已脱颗粒

图3 VKC的激光共焦显微镜检查 A：可见结膜中有大量不规则DCs，形态细长；B-C：角膜中的大量不规则形DCs，形态不规则

4 VKC诊断与鉴别诊断

一般情况下VKC的诊断并不困难，主要依靠与季节相关的眼痒反复发作病史和睑结膜乳头增生、角膜缘胶样结节等典型的临床体征。结膜细胞学检查可用于诊断或监测疾病的转归以及评估局部治疗效果。研究表明与使用糖皮质激素或免疫抑制剂滴眼液治疗的患儿比较，未经局部治疗的VKC患儿眼表上皮细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞更多(图2)。近年来激光共焦显微镜在VKC的诊疗中受到越来越多的关注，激光共焦显微镜下发现角膜和结膜中高密度的、形态典型的DCs可协助诊断，同时，激光共焦显微镜对判断VKC的疾病转归有较大意义，当局部药物治疗好转后结膜和角膜中DCs密度会有所下降，DCs呈现为体积小、分枝不明显的形态(图3)。此外，皮肤点刺试验、血清和泪液IgE测定、泪液中特异性蛋白质的检测等实验室检查也能帮助诊断，但须注意VKC患者对特异性变应原检测敏感度较低，约50%的患者皮肤点刺试验呈阴性结果。另一方面，年幼的患儿往往难以正确地表达症状，不能配合辅助检查，因此临床实践中仍需要注意可能出现的漏诊或误诊。

5 VKC的治疗新进展

VKC的治疗原则是避免接触变应原、药物对症治疗与特异性免疫治疗。此外，应积极治疗哮喘、变应性鼻炎等合并症。然而对于医生和患儿家长而言，避免患儿接触强风、灰尘、空气污染物和强光等非特异性诱因十分困难，同时由于具体的变应原难以确定，尚无有效的脱敏制剂。对于致敏原明确的患者可以采取免疫疗法。VKC的治疗周期较长，可达数月至数年。目前的主要治疗手段是局部药物治疗，抑制I型和IV型超敏反应炎性介质的释放。肥大细胞稳定剂、抗组胺和双效作用药物针对I型超敏反应，是变应性结膜炎的基础用药，但对VKC的复杂免疫反应影响甚微。VKC患者可根据严重程度加用糖皮质激素和/或免疫抑制剂滴眼液，但长期使用糖皮质激素可引起诸多并发症，因此免疫抑制剂治疗已成为VKC治疗的新趋势。出现角膜并发症的患者应在药物治疗的基础上根据角膜损害的类型和特点选择手术治疗。治疗的目标是减轻患者症状，减少复发，逆转结膜和角膜的病理损害，保护视力。

5.1 常规药物治疗

常规治疗以局部抗炎、抗过敏治疗为主，包括抗组胺药和糖皮质激素等药物治疗。肥大细胞脱颗粒是IgE介导的I型超敏反应的基础，其释放的组胺、前列腺素、白三烯等是导致患者出现变应性结膜炎症状和体征的原因。肥大细胞稳定剂可以抑制肥大细胞膜脱颗粒，其机制可能是阻断钙离子通道以调节肥大细胞的活性，从而减缓组胺的释放及后续嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和单核细胞的激活和聚集，但对已释放的组胺及细胞因子无拮抗作用，故用药后不能立即缓解症状。肥大细胞稳定剂的代表性药物是吡嘧司特钾滴眼液 (每日2次)和色甘酸钠滴眼液(每日4次)。抗组胺药大多是H受体拮抗剂(如依美斯汀滴眼液点眼每日2次和左卡巴斯汀滴眼液点眼每日2次)，少数为H受体拮抗剂，分别竞争性与结膜细胞上的H和H受体结合，阻止组胺与其受体结合而缓解症状，但对其他炎症介质如前列腺素、白三烯等无明显的抑制作用。可同时起到稳定肥大细胞和拮抗组胺双重作用的药物被称为双效作用药物，如奥洛他定滴眼液(每日2次)、酮替芬滴眼液 (每日4次)、氮卓斯汀滴眼液(每日2次)等。这些药物的耐受性良好，且解决了使用肥大细胞稳定剂不能立即缓解和使用H受体阻断剂不能持续缓解症状的问题，且用药次数少，患者依从性较好。

糖皮质激素能抑制白细胞磷脂酶活性，减少炎性介质，起效快、效果好，是目前最常用的抗炎、抗过敏药物。急性加重期较为严重的VKC患者推荐采用糖皮质激素冲击疗法，如0.1%氟米龙滴眼液，0.1%地塞米松滴眼液或1%泼尼松龙滴眼液点眼，每天6～8次，1周后逐渐减量，4～6周停药。但是由于糖皮质激素用药后产生不良反应的风险较大，使用时须密切随访，关注眼压变化，避免青光眼、白内障或继发性感染等不良反应发生。

5.2 免疫抑制剂治疗

日本变应性结膜炎指南(2020)认为，VKC治疗中免疫抑制剂和糖皮质激素有同等或更好的效果。我国变应性结膜炎诊断和治疗专家共识(2018)提出，免疫抑制剂可作为VKC首选用药，待症状和体征缓解可逐渐减量，至临床症状消失后考虑逐渐停药。多篇临床研究显示，使用免疫抑制剂1个月后VKC症状和体征即显著改善，3个月后症状明显缓解。同时可加用抗组胺药、肥大细胞稳定剂或双效药物以提高疗效。

一项2021年发表的关于VKC药物治疗的荟萃分析显示，自2010年起全球VKC药物治疗的研究主要集中于免疫抑制剂。目前获批治疗VKC的免疫抑制剂包括0.1%环孢素A阳离子乳剂(Japan,Santen)和0.1%他克莫司滴眼液(Japan,Senju)。环孢素A是T 细胞钙调神经磷酸酶通路抑制剂，通过抑制 CD4T 细胞受体信号转导下调IL-2 受体表达，还可抑制细胞凋亡、嗜酸性粒细胞和肥大细胞的激活以及过敏性炎症介质(IL-2、IL-1β 和 IL-5)的释放。环孢素A滴眼液在临床中的应用已有约30年的历史，治疗VKC时需持续使用4～6个月，以避免停药2个月内复发。近年来，亲脂性药物递送载体Novasorb的开发解决了具有疏水特性的环孢素A滴眼液的眼表组织通透性问题，搭载这一新型载体的0.1%环孢素A阳离子乳剂(0.1% CsA CE)在眼部的生物利用度更高，患者耐受性良好，不含防腐剂，儿童用药更安全。一项在欧洲进行的12个月的多中心、随机、载体对照三期临床研究显示，在前4个月治疗期中，0.1%环孢素A阳离子乳剂可显著改善严重性VKC患儿的角膜上皮损伤、症状以及生活质量，每日4次用药组较每日2次组改善更明显；后8个月安全随访期显示，80%以上的患儿未再使用糖皮质激素。0.1%环孢素A阳离子乳剂局部点眼疼痛是常报告的药物相关不良事件，两组患儿均未出现眼压升高、视力下降或眼前节异常，无其他药物相关严重不良事件。这种新型环孢素药物剂型可控制VKC的进展，减少糖皮质激素药物的使用量，对治疗儿童VKC安全、有效。

他克莫司与环孢素A作用机制相似，主要通过与细胞内FKBP(FK-binding protein)结合，抑制钙调神经磷酸酶的活性，干扰T细胞的激活和细胞因子转录，研究表明他克莫司与环孢素A临床获益相似。临床常用的相关药物是0.1%他克莫司滴眼液 (Senju,Japan) 每日2次点眼，目前尚无其在VKC治疗方面的随机对照临床试验的循证证据。一项为期4周的随机、对照临床研究显示，包括15名VKC患者在内的58名经抗过敏和糖皮质激素治疗无效的严重变应性结膜炎患者(VKC和AKC)随机接受0.1%他克莫司混悬滴眼液(Astellas,Japan)或安慰剂治疗，0.1%他克莫司滴眼液治疗组患者客观体征评分和症状改善均显著优于安慰剂组，安全性良好，约40%仅有局部点眼不适。

5.3 其他药物治疗

VKC的其他治疗药物包括非甾体类抗炎药和人工泪液。常用的非甾体类抗炎药如酮咯酸滴眼液点眼(每日3次)和双氯芬酸钠滴眼液点眼(每日4次)，可抑制前列腺素E及I的合成，减少与变应性结膜炎相关的瘙痒和结膜充血，适用于部分轻度患者，以减少局部糖皮质激素药物的使用，对于急性发作期疗效有限。人工泪液的润滑作用可帮助患者缓解不适症状，同时具有清除变应原、稀释泪液中炎性介质的作用，减轻炎症反应，保护角膜上皮。

5.4 VKC的免疫疗法

免疫疗法是一种使身体对特定变应原逐渐脱敏的长期疗法，可减少局部或全身用药，降低药物相关并发症的发生，但前提条件是要有明确的引起症状的变应原。一项针对 VKC 患者的研究表明，皮下免疫疗法比传统的抗组胺药、肥大细胞稳定剂及糖皮质激素滴眼液治疗更有效，分别使临床症状改善72%和59%。

5.5 VKC治疗生物制剂

一项病例系列报道用环孢素A和他克莫司滴眼液局部治疗失败的4例VKC患者接受奥马珠单抗治疗后，眼部瘙痒、流泪以及结膜充血等症状和体征均有改善，提示单克隆抗体类药物治疗VKC有较好应用前景。

5.6 VKC角膜并发症的治疗

即使是最轻微的VKC角膜并发症，延迟治疗都可能会因感染性角膜炎、角膜瘢痕和血管化，甚至角膜穿孔而导致视力损害，因此早期诊断和及时治疗至关重要。角膜并发症首先应用药物控制VKC活动性炎症，减轻进一步组织损害，预防复发。药物无法控制的损害可采取手术治疗。睑结膜铺路石样巨乳头药物治疗不理想且反复发作，可导致角膜受累，引起盾形溃疡，可考虑行手术切除。切除睑结膜巨乳头不仅可以消除对角膜的机械性摩擦，还可以减少结膜中的炎性细胞和炎症介质，有利于角膜病变的改善。有角膜盾形溃疡者，结膜巨乳头引起的机械和化学损伤可以用有润滑作用的滴眼液、肥大细胞稳定剂和糖皮质激素类药物治疗。药物治疗可改善无明显炎症的1级至2级盾形溃疡症状，最终遗留轻微瘢痕；伴有炎性斑块的3级盾形溃疡则需要进行手术清创，必要时配戴绷带镜或联合羊膜移植手术治疗。绷带镜可覆盖角膜病变区，避免机械摩擦所致的角膜上皮脱落，防止角膜病变加重，减轻对角膜神经的刺激，缓解眼表病变及手术创面带来的眼痛、异物性刺激等症状，但不宜长期佩戴。圆锥角膜者应先对患者进行避免揉眼的宣教，早期圆锥角膜可采取角膜胶原交联疗法以预防其进展，晚期圆锥角膜则考虑角膜移植手术。角膜缘干细胞缺乏(Limbal stem cell deficiency,LSCD)是VKC 的罕见并发症，处理方法类似于其他原因引起的LSCD，但值得注意的是VKC引起的LSCD往往双眼发病，自体结膜角膜缘移植手术无法实现，可行同种异体活体结膜、角膜缘移植术。

6 小结

VKC是一种慢性复发性过敏性炎症性疾病，主要影响儿童和青少年，发病机制尚不完全清楚。不同于其他变应性结膜炎，VKC不仅引起结膜病变，还可以导致角膜损害，存在威胁视力的风险。VKC的治疗主要是药物疗法，除常规应用的抗组胺药和糖皮质激素类药物外，免疫抑制剂已成为治疗VKC的首选，在稳定病情、降低复发和减少其他药物使用产生的不良反应方面发挥重要的作用。合并角膜并发症的患者应在药物治疗的基础上采取适当的手术疗法。

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