王安琪 田莉娟 陈晓鹏 张静 邹立伟 杨凌

摘要 目的：以自主研发的二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）特异性双光子荧光探针甘氨酰-脯氨酰-N-丁基-4-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺（GP-BAN）为底物，人血浆为DPP-Ⅳ酶原，评价方剂清肺排毒汤及处方中中药材对DPP-Ⅳ的抑制作用，并进一步評价具有DPP-Ⅳ抑制活性中药材的成分单体化合物。方法：以建立的DPP-Ⅳ抑制剂筛选体系，分别将清肺排毒汤汤剂的喷干粉水溶液、中药颗粒水溶液、中药单体化合物与DPP-Ⅳ特异性探针GP-BAN在37 ℃条件下共同孵育，通过测定探针底物代谢产物BAN的荧光值来判断上述物质对DPP-Ⅳ的抑制程度。结果：清肺排毒汤具有较弱的DPP-Ⅳ活性的抑制作用，而其组分中药水溶液浓度为1 000 μg/mL时，麻黄、枳实、广藿香颗粒水溶液对DPP-Ⅳ的活性明显的抑制作用，酶残余活性分别为40.00%、61.05%、62.04%。橙皮素、芦丁、芹菜素、槲皮素、山柰酚、去甲基麻黄碱、川陈皮素对DPP-Ⅳ有一定的抑制作用，其中最强的3种单体成分槲皮素、山柰酚及芹菜素对DPP-Ⅳ的IC50值分别为（75.39±6.17）μmol/L、（9.16±0.69）μmol/L和（7.91±1.09）μmol/L。结论：清肺排毒汤对DPP-Ⅳ的有一定的抑制作用，存在抑制DPP-Ⅳ的成分群和单体化合物，这些发现为“清肺排毒汤”对感染新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者，尤其是COVID-19合并T2DM的患者的治疗提供了参考。

关键词 二肽基肽酶-Ⅳ;抑制剂;2型糖尿病;清肺排毒汤;新型冠状病毒肺炎;芹菜素;槲皮素;山柰酚

Inhibitory Effect of Qingfei Paidu Decoction on DPP-Ⅳ

WANG Anqi1，TIAN Lijuan1，CHEN Xiaopeng2，ZHANG Jing1，ZOU Liwei1，YANG Ling1

（1 Institute of Interdisciplinary Integrative Medicine Research，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 2 Department of General Surgery，Shangrao Municipal Hospital，Shangrao 334000，China）

Abstract Objective：With the self-developed two-photon fluorescent probe glycyl-prolyl-N-butyl-4-amino-1，8-naphthalimide（GP-BAN） for dipeptidyl peptidase-Ⅳ（DPP-Ⅳ） detection with high specificity and sensitivity as the substrate and human plasma as the source of DPP-Ⅳ，this study aims to evaluate the inhibitory effect of Qingfei Paidu Decoction and the medicinals in the prescription on DPP-Ⅳ，and to further explore the effective compounds in the medicinals.Methods：With the established DPP-Ⅳ inhibitor screening system，the solution of Qingfei Paidu Decoction powder，the aqueous solution of the Chinese medicinal granules，and the effective compounds in the medicinals were respectively incubated with GP-BAN at 37 ℃.The inhibition on DPP-Ⅳ was evaluated based on the fluorescence value of the probe metabolite BAN.Results：Qingfei Paidu Decoction showed mild inhibitory effect on DPP-Ⅳ.The aqueous solution of Herba Ephedrae，Fructus Aurantii Immaturus，and Herba Pogostemonis granules at 1 000 μg/mL had obvious inhibitory effect on DPP-Ⅳ，and the residual activity of the enzyme was 40.00%，61.05%，and 62.04%，separately.Hesperetin，rutin，apigenin，quercetin，kaempferol，norephedrine，and nobiletin significantly suppressed DPP-Ⅳ，particularly quercetin，kaempferol，and apigenin whose half maximal inhibitory concentration（IC50） on DPP-Ⅳ was（75.39±6.17） μmol/L，（9.16±0.69） μmol/L，and（8.29±0.93） μmol/L，respectively.Conclusion：Qingfei Paidu Decoction inhibits DPP-Ⅳ，and the medicinals in the prescription and the compounds in the medicinals also show inhibitory effect on DPP-Ⅳ.These findings can serve as a reference for the treatment of coronavirus disease 2019（COVID-19） with Qingfei Paidu Decoction，especially COVID-19 complicated with type 2 diabetes mellitus（T2DM）.C8E55514-531D-42F5-A73B-86BE2AFDB859

Keywords DPP-Ⅳ; Inhibitor; Type 2 diabetes mellitus; Qingfei Paidu Decoction; COVID-19; Apigenin; Quercetin; Kaempferol

中图分类号：R289.5;R284文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.003

二肽基肽酶-Ⅳ（Dipeptidyl Peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）是哺乳动物体内分布的一种重要的丝氨酸水解酶[1]，其参与体内多种生物活性多肽如生长因子、趋化因子、神经肽等的水解进而导致其部分或完全失活。此外，DPP-Ⅳ还参与了机体的细胞内信号转导、免疫调节、细胞移行、细胞黏附和细胞凋亡等过程，其表达或功能的异常与肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关[2]。DPP-Ⅳ可快速水解胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide，GLP-1）进而影响胰高血糖素的合成与分泌，在糖代谢过程中扮演重要角色，被认为是2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）治疗的关键靶点[3]。DPP-Ⅳ遍布全身，在免疫炎症反应中起着重要作用，但其具体作用仅部分被了解。

当前新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）危机中，T2DM患者被感染风险加大。此次疫情相关研究数据表明，T2DM患者的病死率、重症监护病房的住院率更高[2]。并且COVID-19、严重急性呼吸综合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）和中东呼吸综合征（Middle East Respiratory Syndrome，MERS）3种冠状病毒感染在流行病学、生物学特征方面具有较高的相似性，临床表现主要以发热和呼吸系统症状为主。中医认为COVID-19、SARS和MERS均属于“疫”病范畴，其中医名可为“肺疫”。2002年SARS爆发时，中医曾经发挥了重要的作用。据研究表明，COVID-19基因序列与SARS相似性约为79%，与MERS相似性约为50%[4]。SARS和MERS的研究表明，阻断DPP-Ⅳ活性，可以减轻炎症反应，进而可以改善对病毒的免疫炎症反应[2，5]。研究人员利用结合基于晶体结构的人类-病毒相互作用预测和蛋白对接（Protein Docking）的生物信息学方法揭示了人DPP-Ⅳ与SARS-CoV-2 S蛋白（以下简称SARS-CoV-2-S）的受体结合域（Receptor Binding Domain，RBD）有较高的亲和力。近期T2DM与COVID-19相互作用的研究表明，人体对SARS-CoV-2的炎症过度反应，可能是由DPP-Ⅳ介导的[5-6]。DPP-Ⅳ的激活导致了炎症介质的过表达，从而加剧了患者的炎症反应。这种潜在利用DPP-Ⅳ作为SARS-CoV-2的结合靶点[6]，以及DPP-Ⅳ活性在炎症过度反应中的作用，可能会对SARS-CoV-2病毒的發病机制提供新的见解，并有助于制定应对COVID-19的治疗新策略。根据现有研究，严格控制T2DM患者的血糖可能有助于降低COVID-19疾病的严重程度（如果他们感染了病毒感染）[7]。

2020年2月7日国家卫生健康委员会和国家中医药管理局推荐在中西医结合救治COVID-19中使用通用处方——“清肺排毒汤”。清肺排毒汤来源于《伤寒杂病论》，是张仲景相关经方的融合创新运用，组方严谨，效力显著，可看成麻杏石甘汤、五苓散、射干麻黄汤、小柴胡汤4个经方组成，还隐有麻黄汤、小青龙加石膏汤、苓桂术甘汤、越婢加半夏汤、枳术汤等经方。其中麻杏石甘汤、五苓散、小柴胡汤、麻黄汤、苓桂术甘汤、越婢加半夏汤等经方[8]。其中麻杏石甘汤、五苓散、小柴胡汤、麻黄汤、苓桂术甘汤出自《伤寒论》，余方出自《金匮要略》，成为一个新的方剂。由于临床疗效显著，该方成为第6版、第7版COVID-19国家诊疗方案的通用处方。本研究旨在探讨清肺排毒汤对DPP-Ⅳ的抑制作用，发现其抑制DPP-Ⅳ的成分群或单体化合物，为“清肺排毒汤”对感染COVID-19患者，尤其是COVID-19合并T2DM的患者的治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 药物

中药材：麻黄（Herba Ephedrae）、炙甘草（Radix Glycyrrhizae Preparata）、杏仁（Semen Armeniacae Amarum）、生石膏（Gypsum Fibrosum）、桂枝（Ramulus Cinnamomi）、泽泻（Rhizoma Alismatis）、猪苓（Polyporus）、白术（Rhizoma Atractylodis Macrocephalae）、茯苓（Poria）、柴胡（Radix Bupleuri）、黄芩（Radix Scutellariae）、姜半夏（Rhizoma Pinelliae）、生姜（Rhizoma Zingiberis Recens）、紫菀（Radix Asteris）、款冬花（Flos Farfarae）、射干（Rhizoma Belamcandae）、细辛（Herba Asari）、山药（Rhizoma Dioscoreae）、枳实（Fructus Aurantti Immaturus）、陈皮（Peericarpium Citri Reticulatae）、藿香（Herba Pogostemonis）购自于江阴天江药业有限公司，清肺排毒汤喷干粉（JZT-QFPDT-0318-PG-0321）购自于九州通医药集团股份有限公司。

中药活性单体：共计16种中药单体，其中左旋去甲基麻黄碱（L-Norephedrine）、右旋去甲基伪麻黄碱（D-Norpseudoephedrine）、芦丁（Rutin）由中国科学院大连化学物理研究所提供;芹菜素（Apigenin，批号：P1482656）、阿魏酸（Ferulic Acid，批号：P1539679）、百秋李醇（Patchouli alcohol，批号：P1768119）、广藿香酮（Pogostone，批号：P1768118）、甜叶悬钩子苷（Rubusoside，批号：P1768040）、毛蕊花糖苷（Verbascoside，批号：P1768327）、桂皮醛（trans-Cinnamaldehyde，批号：P1586089）、购自于上海泰坦科技股份有限公司，纯度>98%，新橙皮苷（Neohesperidin，批号：140305）、橙皮素（Hesperetin，批号：130816）、川陈皮素（Nobiletin，批号：16060703）、肉桂酸（Cinnamic Acid，批号：130924）、槲皮素（Quercetin，批号：16111201）、购自于成都普菲德生物技术有限公司，山柰酚（Kaempferol，批号：M0503AS）购自于大连美仑生物技术有限公司。C8E55514-531D-42F5-A73B-86BE2AFDB859

1.1.2 试剂与仪器 色谱级二甲基亚砜（Dimethyl Sulfoxide，DMSO）（TEDIA公司，美国）用于溶解所有化合物的储备溶液，DPP-Ⅳ探针底物GP-BAN由本实验室合成[9]，使用时用DMSO稀释，储存于4 ℃冰箱。缓冲盐溶液为pH值为7.4的100 mmol/L磷酸盐缓冲溶液（Phosphate Buffered Solution，PBS，实验室配置），用Millipore超纯水（Millipore公司，美国，批号：Milli-Q Direct 8）制备贮存于4 ℃直至使用;DPP-Ⅳ（10 ng/mL，Sigma-Aldrich，美国，批号：D3446）;人血浆[RILD，肝病研究所（上海）有限公司，批号：HMPLEDTA];西他列汀（百灵威科技有限公司，批号：DRE-C16970820）。

电子分析天平（赛多利斯有限公司，德国，型号：SQP）、酶标仪（上海达迈生物科技有限公司，型号：Molecular Devices ID3）、数控超声波清洗器（昆山市超声波仪器有限公司，型号：KQ-800DE）、默克水纯化系统（美国Millipore公司，美国，型号：Milli-Q Direct 8）、Thermo-shaker金属孵育器（杭州奥盛仪器有限公司，型号：MS-100）及涡旋振荡仪[大龙兴创实验仪器（北京）股份公司，型号：MX-S]。

1.2 方法

1.2.1 供试样品溶液的制备

将药材颗粒配制成1 mg/mL、10 mg/mL、100 mg/mL的药材颗粒溶液（超纯水配制），贮存于-20 ℃冰箱。16种中药单体化合物用色谱级DMSO配置成浓度为100 mmol/L的样品母液，贮存于-20 ℃冰箱，使用时稀释成0.5 mmol/L、5 mmol/L、50 mmol/L。DPP-Ⅳ阳性抑制剂西他列汀浓度为50 μmol/L。反应体系：2 μL中药单体化合物溶液/DMSO/西他列汀（DMSO溶液配制），194 μL pH值为7.4的PBS溶液，2 μL人血浆，2 μL浓度为10 mmol/L底物GP-BAN（DMSO溶液配制）。

1.2.2 药材颗粒的初步筛选实验方法及其检测条件

DPP-Ⅳ孵育体系及加入量：人血浆、甘氨酰-脯氨酰-N-丁基-4-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺、待测样品各2 μL，PBS 194 μL、乙腈200 μL。

DPP-Ⅳ探针底物GP-BAN及其代谢产物的检测条件：探针底物GP-BAN荧光检测条件为Ex360 nm/Em455 nm;产物BAN荧光检测条件为Ex430 nm/Em535 nm。

抑制效应通过不同抑制剂组与对照组的荧光强度的百分比来表示，用GraphPad Prism 7.0软件作图。

1.2.3 实验过程

在PBS反应体系中，基于血浆中的DPP-Ⅳ水解GP-BAN为BAN的机制，在给定的最大激发波长条件下，测定产物BAN的荧光。具体方法是，在一个200 μL的反应体系中，含有PBS以及适量的人血浆，经轻微混合均匀后，先于37 ℃恒温金属浴共同孵育5 min。然后添加适量的探针GP-BAN起始反应至黑色不透明标准96孔板，在全自动荧光酶标仪上检测孵育BAN的荧光信号30 min后，设定激发波长430 nm，发射波长535 nm，gain为500。此外，同时设置空白对照组（不加入酶液、用等体积PBS溶液代替），作为本底荧光;阴性对照组不加入供试样品、用等体积1%（v/v）DMSO溶液代替，作为酶活性100%对照。每个样品设置3个复孔。

2 结果

2.1 清肺排毒汤及其21种药材的DPP-Ⅳ抑制活性评价

首先评价了清肺排毒汤汤剂的喷干粉水溶液对DPP-Ⅳ的抑制作用。当清肺排毒汤的浓度<100 μg/mL时，对DPP-Ⅳ的活性无明显抑制作用，当浓度为1 000 μg/mL时，对DPP-Ⅳ的活性有一定的抑制作用，DPP-Ⅳ的残余活性为81.64%，说明清肺排毒汤中存在DPP-Ⅳ活性的抑制成分。进一步评价清肺排毒汤的21种成分中药时发现，当成分药材颗粒水溶液浓度为1 000 μg/mL时，大部分中药材颗粒的水溶液对DPP-Ⅳ没有表现出明显的抑制作用，而麻黄颗粒水溶液、枳实颗粒水溶液、藿香颗粒水溶液对DPP-Ⅳ有较好的抑制作用，DPP-Ⅳ的残余活性分别为40.00%、61.05%、62.04%。见图1。

2.2 麻黄、枳实、广藿香单体化合物成分的DPP-Ⅳ抑制活性评价

利用三点法（5 μmol/L，50 μmol/L，500 μmol/L）初步评价这16种化合物对DPP-Ⅳ的抑制能力发现，右旋去甲基麻黄碱、甜叶悬钩子苷、百秋李醇、广藿香酮、新橙皮苷、肉桂酸、毛蕊花糖苷、阿魏酸、桂皮醛单体化合物对DPP-Ⅳ抑制作用不明显;而橙皮素、芦丁、芹菜素、槲皮素、山柰酚、去甲基麻黄碱、川陈皮素对DPP-Ⅳ表现出一定的抑制作用，在500 μmol/L时，DPP-Ⅳ的残余活性<65%;芹菜素、槲皮素、山柰酚对DPP-Ⅳ的抑制作用较好，在500 μmol/L时，DPP-Ⅳ的残余活性<40%。见表1。对芹菜素、槲皮素、山柰酚进一步进行了IC50值的测试，测得的对DPP-Ⅳ抑制最强的为芹菜素（IC50=8.29 μmol/L），其次是山柰酚（IC50=9.16 μmol/L），对DPP-Ⅳ抑制最弱的为槲皮素（IC50=75.39 μmol/L），其中芦丁、芹菜素、槲皮素、山柰酚及去甲基麻黄碱属于麻黄的主要活性成分，橙皮素、川陈皮素属于枳实的主要活性成分。见图2和表2。

3 讨论

麻黄是我国中医方常用的解表药，为麻黄科麻黄属植物草质茎，药理活性广泛，具有发汗、平喘、利尿、升高血压、收缩血管解热及抗病毒等作用，其主要活性成分是生物碱类、黄酮类、挥发油类、有机酚酸类、糖类及鞣质类等药理活性成分[10-12]。据研究，麻黄草本能使链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）所致的萎缩的胰岛细胞恢复再生，促进胰岛细胞分泌胰岛素，从而达到治疗糖尿病高血糖的效果，也在COVID-19儿童患者的治疗处方中使用[13]。枳实是一味理气药，为芸香科植物酸橙或甜橙的干燥幼果，具有升压强心、抗氧化、抗菌、镇痛、降血糖、降血脂、护肝、调节肠胃运动、调节子宫功能及抗血栓等作用，其主要含有黄酮类、生物碱类、挥发油类、香豆素类等药理成分[14-15]。中医认为痰湿证治疗是T2DM胰岛素抵抗的主要致病因素之一[16]。枳实从痰湿辨证治疗T2DM，消痰祛湿，气通血运，机体升降出入正常，疾病自愈[16]。据研究发现，枳实提取物对于糖尿病模型动物具有保护其胰岛组织细胞，降低胰岛细胞损伤等作用[17]。广藿香是唇形科刺蕊草属植物，为常用化湿药，有和中止呕、发表解暑的功效，具有较强的肝细胞保护活性、降糖活性、调节胃肠功能、抗炎、镇痛、止咳、平喘等作用，其主要含有黄酮类、萜类、苯丙素类、甾体含氮类药理成分[18]。但目前的降糖机制及起作用的单体成分研究尚不清楚，拟从DPP-Ⅳ的靶點入手看这3种中药的单体成分是否通过抑制DPP-Ⅳ而达到降糖作用。C8E55514-531D-42F5-A73B-86BE2AFDB859

COVID-19属中医概念中“温疫”范畴，湿气侵入人体，或从肌肤腠理进入，或从眼口鼻进入，继而发病。该病起病隐匿，病情发展迅速，具有较强的传染性[19]。糖尿病与COVID-19是互相加剧的关系，感染新型冠状病毒的糖尿病患者或本身没有糖尿病病史因感染SARS-CoV-2入院之后接受激素治疗致激素性糖尿病的COVID-19患者死亡率更高[20]。经过对一系列清肺排毒汤方剂中中药颗粒水溶液的筛选，在500 μmol/L时，发现麻黄、枳实和广藿香颗粒水溶液对DPP-Ⅳ有一定的抑制作用。后期扩大中药活性成分筛选范围，针对麻黄、枳实和藿香的单体成分进行筛选，发现橙皮素、芦丁、芹菜素、槲皮素、山柰酚、去甲基麻黄碱、川陈皮素对DPP-Ⅳ有一定的抑制作用。槲皮素、山柰酚及芹菜素的IC50值分别为（75.39±6.17）μmol/L、（9.16±0.69）μmol/L和（8.29±0.93）μmol/L。可进一步从国家推行的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中的三药三方中开发天然DPP-Ⅳ抑制剂，从而应用于COVID-19合并T2DM的患者的治疗。

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（2021-03-17收稿 本文編辑：杨觉雄）

基金项目：国家重点研发计划项目“新冠肺炎应急项目”（2020YFC0845400）;国家科技重大专项“重大新药创制”（2018ZX09731016-004）;国家重点研发计划项目“中医药现代化研究”（2017YFC1702000）作者简介：王安琪（1998.07—），女，硕士研究生在读，研究方向：中药活性成分发现与优化，E-mail：aqwangzy@163.com通信作者：邹立伟（1982.11—），男，博士，副研究员，硕士研究生导师，研究方向：中药活性成分发现与优化，E-mail：chemzlw@163.comC8E55514-531D-42F5-A73B-86BE2AFDB859