精神分裂症药物治疗总体原则

2006年3月，台湾的张文和教授在上海进行了“抗精神病药物治疗的‘三五原则”的演讲，随后将演讲内容整理发表于《中国新药与临床杂志》同年第6期。所谓的“三五”原则是指：一是选药的“五要”原则，即有效、安全、便宜、方便及易换；二是确保安全的“五不要”守则，即避免锥体外症候群、高催乳素血症、并用抗精神病药物、与抗胆碱能药物联用及体重增加；三是必须停药（或换药）的五种“要不得”意外，即抗精神病药物恶性症候群、粒性白血球缺乏症、急性心肌炎、心室性传导障碍及新发II型糖尿病。张文和教授所倡导的药物治疗原则的核心，如“五不要”守则和五种“要不得”的严重不良反应，来源于英国精神医学研究院的抗精神病药物处方指南，即早期版本的《Maudsley精神科处方指南》。

现将2021年最新版《Maudsley精神科处方指南》的精神分裂症药物治疗总体原则推介如下：

第一，应使用尽可能低的剂量。对于每个患者，剂量应滴定到已知有效的最低剂量；只有在用药1～2周后患者明显表现出疗效不佳或无效才应增加剂量。（越来越多的证据表明，除非改变剂量或药物，否则2周时无效是后期不良预后的有力预测因素。）

第二，定期给予长效注射剂，即使剂量没有变化，血浆水平也会在启用后至少6～12周内上升。因此，这段时间内的剂量增加是难以评价的。首选的方法是确定口服药物在特定剂量下的疗效和耐受性，然后以长效注射剂形式给出该药物的等效剂量。如果这是不容易做到的，那么个人长效注射剂的目标剂量应该是在临床试验中确定的最佳剂量（尽管对于早期应用的长效注射剂并不总是有这样的数据）。

第三，对于绝大多数患者，建议使用单一抗精神病药物（联用或不联用情绪稳定剂或镇静催眠药物）。除了特殊情况（如氯氮平与其他抗精神病药物的合用增效治疗），抗精神病药物多药合用一般应避免，因为不良反应负担增加，与QT延长和心源性猝死相关的风险增加。

第四，只有在单一抗精神病药物（包括氯氮平）疗效明显不足的情况下，才应使用联合抗精神病药物。在这种情况下，应仔细评估和记录联合用药对目标症状的效果和不良反应。如果没有明显的疗效，治疗应恢复到单一的抗精神病药物治疗。

第五，一般来说，抗精神病药物不应该用作“必要时”的镇静催眠药物。建议使用有时间限制的苯二氮?类药物或镇静催眠药物（如异丙嗪）。

第六，抗精神病药物治疗的疗效和不良反应应使用临床认可的评定量表和患者病歷中的记录进行评估。

第七，对于服用抗精神病药物者应密切监测身体健康（包括血压、脉搏、心电图、血糖和血脂）。

第八，当减停抗精神病药物时，以先多后少的双曲线方式缓慢减少剂量，以最大限度地减少停药症状和反跳性精神病的风险。

精神分裂症药物治疗的步骤与近期发展

关于精神分裂症的合理用药，首先应当严格遵循上述药物治疗原则或药物治疗指南。这是药物治疗的合格门槛和规范化。尽管各类精神分裂症治疗指南或药物治疗流程不尽一致，药物治疗一般都分为五个步骤。第一步，即初始治疗均推荐单一抗精神病药物治疗，激越/攻击或失眠可短期加用苯二氮?类药物或镇静催眠药物。第二步，疗效不佳或无效者换另一个单一抗精神病药物治疗。第三步，至少两种单一抗精神病药物足剂量足疗程治疗仍然疗效不佳或无效，即针对难治性患者一致推荐单用氯氮平。第四至五步，单用氯氮平无效后才考虑联用其他抗精神病药物或加用其他精神药物增效治疗。精神分裂症的药物治疗流程非常简洁实用，但实际临床工作中执行质量仍有待提高。

精神分裂症合理用药的近期发展主要体现在药物基因组学技术的应用，由此推动了药物治疗的个体化或精准化。与药物相关的基因多态性，涉及四个环节：药物肠胃吸收转运的P-糖蛋白，药物肝脏代谢的细胞色素P450酶，药物血脑屏障转运的P-糖蛋白，药物靶位点的多巴胺受体、5-羟色胺受体等。

其中，药物肝脏代谢酶的基因多态性资料最为充分，并且可以将某些细胞色素P450酶（如CYP2D6酶、CYP2C19酶等）划分为正常代谢者（extensive metabolizer，EM；即快代谢者或广泛代谢者；占75%～85%）、中间代谢者（intermediate metabolizer，IM；占10%～15%）、慢代谢者（poor metabolizer，PM；占5%～10%）和超快代谢者（ultrarapid metabolizer，UM；占1%～10%）。不过，细胞色素P450酶的遗传多态性存在人种差异。

例如，CYP2D6酶慢代谢者在白种人中占5%～10%，在黄种人中不足1%；CYP2C19酶慢代谢者在白种人中占3%～5%，在黄种人中占15%～20%。黄种人包括中国人群还存在60%高频分布的中间代谢型CYP2D6*10亚型，这也是解释多种药物如普萘洛尔、普罗帕酮、氟哌啶醇等日剂量低于白种人的原因。目前，抗精神病药物的药物基因组学检测已经非常普及，但检测报告的解读仍有需要进行不断的完善，相关知识的培训也应加强，从而提高对临床应用的参考价值。

精神分裂症药物治疗的最高境界—— “物稀为贵”

精神分裂症合理用药的理想或最高境界是极简化，换一句话就是“物稀为贵”（Less is more）。2014年在柏林召开的欧洲神经精神药理年会上，荷兰阿姆斯特丹大学的Lieuwe de Haan教授阐述了精神分裂症的低剂量和有时限抗精神病药物治疗策略，强调了“物稀为贵”的治疗理念。这一治疗理念与“应使用尽可能低的剂量”和“初始治疗均推荐单一抗精神病药物治疗”等总体原则和治疗流程非常契合。充分领会这一治疗理念，可以促进精神分裂症药物治疗的规范化。

精神分裂症的药物治疗中存在一些值得关注并应尽力纠正的弊端，这些弊端正是倡导“物稀为贵”的治疗理念所亟待克服的。

首先，多个抗精神病药物联用以及其他精神药物加用治疗甚为普遍。多个抗精神病药物联用并未获得充足的循证支持，反而有文献报道与住院率、住院时间、不良反应、用药剂量、治疗费用以及死亡率的增加有关。临床相对广泛的多个抗精神病药物联用既是为了提高疗效，也是为了响应临床需求如控制紊乱行为、逐步交叉换药以及氯氮平难治患者的增效。对于难治性患者，治疗指南一致推荐单用氯氮平，单用氯氮平无效后才考虑联用其他抗精神病药物或加用其他精神药物增效治疗。因此，精神分裂症的临床实践中，单一使用抗精神病药物仍然是主要的治疗原则，从而体现用药品种的“物稀为贵”。

其次，高剂量甚至超高剂量抗精神病药物的使用屡见不鲜。高剂量往往也是多个抗精神病药物联用的必然现象，也是第一代抗精神病药物临床应用遗留的弊端。高剂量更易带来药物不良反应是毋庸置疑的，超高剂量抗精神病药物的临床获益也缺乏循证支持。目前临床应用的抗精神病药物均为阻断多巴胺受体的药物。这类药物所致的较高脑纹状体多巴胺D2受体占有，与更糟的主观体验、更严重的阴性症状以及抑郁有关，也是药物治疗不依从的主要原因。de Haan教授的研究表明，脑纹状体多巴胺D2受体占有在60%～70%之间具有最佳的主观体验，进而挑战了学科领域普遍认同抗精神病作用的D2受体占有在65%～80%之间。受体的过度占有会出现受体上调，从而可能产生对高剂量的耐受和适应，并导致后续减量或停用的艰难。精神分裂症患者是神经发育性障碍，包括突触可塑性功能的失调或低下。现有的多数抗精神病药物不利于突触可塑性的改善，高剂量应用时更有可能带来无法挽回的突触可塑性损伤。因此，抗精神病药物的给药剂量常常需要比常用剂量更低，这是值得倡导的用药剂量的“物稀为贵”。

最后，抗精神病药物的长效注射剂得到越来越多的重视和应用。长效注射剂极大地减少了给药频率，在提高药物治疗依从性方面具有不可替代的作用，从而有利于保持患者的病情穩定，稳定的病情有助于患者的功能康复。然而，需要密切观察迟发性运动障碍的早期征象，如口舌颊三联征即“兔唇综合征”，做到尽早识别、尽早处置。长效注射剂的应用可以实现用药频率的“物稀为贵”。

抗精神病药物的过早减停是患者和家属的不当期望，也是部分医生的“好心办坏事”。目前，国际精神病学界已形成共识，精神分裂症患者往往需要无限期治疗。人们熟知并乐于接受高血压和糖尿病等是慢性疾病，在充分控制病情基础上仍需要终身治疗。精神分裂症则是起病于青少年和成人早期，多数病程迁延，功能受损程度更大、持续时间更长。尽管大约20%患者疾病和功能恢复良好，有可能逐渐减停抗精神病药物，但是目前尚无有效指标预测患者结局的好坏。如果在精神分裂症患者初始治疗中贯彻“物稀为贵”的药物治疗理念，就有可能减少治疗药物带来的损伤，患者的功能重建和回归社会才有希望，将来的减停药物才有可能顺利，至少可以在部分患者中实现有时限的治疗。

总之，精神分裂症的合理用药包括三个层面：贯彻药物治疗指南，提高用药的规范化；识别患者个体差异，追求用药的精准化；最高境界“物稀为贵”，合理用药需极简化。用一个成语来概述精神分裂症的合理用药是实现“至臻至简”，“至臻”是追求完美，即规范和精准；“至简”就是“物稀为贵”。

王传跃，博士，首都医科大学附属北京安定医院主任医师、教授、博士生导师、精神分裂症专家团队领衔专家。现任中国药理学会药物基因组学专业委员会委员、中国医师协会神经调控专业委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会精神卫生分会委员、北京药理学会理事、北京药学会药物安全评价委员会委员等，《中华精神科杂志》《中国神经精神疾病杂志》《临床精神医学杂志》编委，《国际精神病学杂志》和《精神医学杂志》特约编委。研究方向：精神分裂症的药物治疗和生物标志物研究。至2022年9月，主持或参与国家级课题17项、省部级课题14项、局级课题10项。参与教材和专著编写43部，发表论文398篇，其中SCI收录论文206篇。