周嘉乐,黄吉炜,袁易初,吴小荣,陈勇辉,黄翼然,薛 蔚

（上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科，上海 200127）

上尿路尿路上皮癌（upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC）是一种发生于肾盂及输尿管的尿路上皮肿瘤，临床相对少见，约占尿路上皮癌的5%[1]。根治性肾输尿管切除术（radical nephroureterectomy，RNU）是目前治疗UTUC 的金标准[2-3]。现有研究显示，14.3%～47.2%的UTUC 患者在接受RNU 后发生膀胱内复发，而膀胱内复发是影响UTUC 患者生存预后的重要预测因素[4]。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种常见疾病，并会导致包括膀胱功能障碍、勃起功能障碍、尿路感染等一系列泌尿系统并发症[5-6]。此外，DM 已经被证实是多种恶性肿瘤的高危影响因素[7]。研究显示DM与膀胱肿瘤的发生有关[8]，但关于DM 是否为RNU 术后膀胱内肿瘤发生的危险因素目前尚存在争议。本研究回顾性分析了1998 年1 月-2016 年3 月行根治性肾输尿管切除术的806 例UTUC 患者的各项临床病理及随访资料，以探讨DM 对于UTUC 患者预后的影响。

1 资料与方法

1. 1 一般资料收集1998 年1 月至2016 年3 月上海交通大学附属仁济医院收治、诊断为上尿路肿瘤并行RNU 术患者共875 例的临床资料。入组时除外临床资料不完整者16 例、术后病理类型非尿路上皮癌者7例、术前已远处转移者4 例以及失访者41 例，最终入组806 例上尿路肿瘤患者，均经开放性或腹腔镜RNU 术后病理确诊UTUC。男性529 例，女性277例；年龄25～89 岁，中位年龄67 岁；301 例合并高血压，119 例合并糖尿病，390 例合并肾积水；肿瘤位于左侧443 例，位于右侧363 例；肿瘤位于肾盂421 例，位于输尿管317 例，同时位于肾盂和输尿管68 例。参照2010 年美国癌症分期手册进行TMN 分期，并参照2016 年WHO 标准进行组织学分级[9]。术后即开始进行定期规律随访，随访方式包含电话随访及门诊随访。以患者的总生存时间和肿瘤特异性生存时间为研究终点，分析患者的总生存率（overall survival，OS）和肿瘤特异性生存率（cancer-specific survival，CSS）及其预后的相关因素。

1. 2 随访原则患者术后2 年内每3 个月随访1 次，2～5 年每6 个月随访1 次，5 年后每年随访1 次。随访内容包括膀胱镜检查、实验室检查、尿脱落细胞学检查、胸部X 线平片以及泌尿系统超声检查。每年进行1 次腹部和盆腔CT 或MRI 检查。

1. 3 统计学方法采用SPSS24.0 统计软件处理数据，对两组的临床病理参数进行χ2检验，采用Kaplan-Meier 法评估患者的OS 和CSS 并绘制生存曲线，采用log-rank 法比较OS 和CSS 的差异，采用单因素和多因素Cox 回归模型评估OS 和CSS 的相关危险因素，结果采用95%可信区间（Confidence interval，CI）危险估计比（hazard ration，HR）评定。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2. 1 有无糖尿病病史的UTUC 患者临床基线资料比较806 例患者中，WHO 病理分级为低级别239 例（29.7%），高级别567 例（70.3%）；病理分期Tis、Ta及T1 期395 例（49.0%），T2 期133 例（16.5%），T3期254 例（31.5%），T4 期24 例（3.0%）；51 例（6.3%）已被证实有区域淋巴结转移。本组共119 例（14.8%）并发DM 为糖尿病组，687 例（85.2%）无并发DM 为无糖尿病组。两组在性别、肿瘤位置、并发肾积水、WHO 分级、T 分期、有无淋巴结转移、肿瘤是否多灶性及肿瘤大小方面比较差异均无统计学差异（P＞0.05），但DM 组患者中位年龄（70.1 岁）高于非DM 组（65.9 岁），且有统计学意义（P＜0.001，表1）。

表1 有无糖尿病病史的两组UTUC 患者临床病理特征的比较 [例（%）]

2. 2 随访结果806 例患者随访时间为2～206 个月，中位随访时间为41 个月。263 例患者死亡，其中DM 患 者54 例（45.38%），非DM 患 者209 例（30.42%）；202 例为肿瘤特异性死亡，包括DM 患者41 例，非DM 患 者161 例。UTUC 患 者1 年OS 为92.4%，5 年OS 为67.4%，其 中DM 患 者1 年 和5 年OS 分别为89.0%和50.5%，明显低于非DM 患者的93.0%和69.4%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。UTUC 患者1 年和5 年CSS 分别为93.8%和72.4%，其中DM 患者为91.5%和60.8%，低于非DM 患者的94.2% 和74.3%，且差异具有统计学意义（P＜0.05，图1）。

图1 上尿路尿路上皮癌患者行根治性肾输尿管切除术后生存率曲线（P = 0.001）

119 例DM 患 者 中，50 例(42.1%)随 访 期 间 血 糖控制不佳（平均空腹血糖＞6.1mmol/L）,其中14 例死亡，均为肿瘤特异性死亡。69 例血糖控制情况正常的DM 患者中，17 例死亡，16 例为肿瘤特异性死亡。两组患者1年和5年OS及CSS均无统计学差异（P＞0.05）。

Cox 多因素分析结果显示，DM、年龄≥65 岁、WHO 分级高级别、病理分期≥T2、淋巴结转移是OS和CSS 的独立危险因素（P＜0.05），而肿瘤大小仅为CSS 的独立危险因素（P＜0.05），而非影响UTUC 患者OS 的独立危险因素（P=0.110，表2）。

表2 不同临床病理因素与总生存率及肿瘤特异性生存率单因素及多因素分析

此外，进一步将患者按照年龄≥65 岁或＜65 岁分为两组，分别进行生存分析，结果提示在年龄≥65 岁及＜65 岁两组中，DM 均为OS 与CSS 的独立危险因素。

3 讨 论

UTUC 是一种相对少见但是恶性程度较高的肿瘤，常在肾盂及输尿管呈多中心生长，并具有高度复发及进展的风险[10]。尽管UTUC 仅占所有尿路上皮肿瘤的5%～10%，但其发病率呈不断增长的态势[11]。我国UTUC 发病率高于欧美国家，其中女性多于男性，以70 岁以上的老年人居多[12]。UTUC 患者一般预后较差，术后5 年CSS T2、T3 期约为50%、T4 期约10%，约有20%～50%患者在术后出现膀胱复发，进而影响预后[13-14]。目前发现对于UTUC 预后产生影响的独立因素主要包括肿瘤分期、分级、肿瘤位置及肾积水程度等。其中肿瘤位置对于预后是否有影响目前仍存在争议。

DM 是全球范围内常见的慢性疾病。在膀胱尿路上皮肿瘤中，DM 也被证实是疾病复发的独立预测因素[15-16]。长期2 型糖尿病患者和使用胰岛素与UTUC发病率的增高密切相关[17]。但在UTUC 患者中，DM是否为术后肿瘤复发的危险因素目前虽有部分研究，但由于样本量小等原因，目前仍存在争议[17]。此外，目前已有大量的研究结果显示DM 与多种肿瘤如乳腺癌、肝癌、前列腺癌等的发病及预后不良有关[15-16]。

2015 年TAI 等[18]的一项病例数为538 例的临床研究指出并发DM 的UTUC 患者接受RNU 术后复发率明显高于无DM 患者（47.1% vs. 33.1%，P＜0.05），且血糖控制较差（糖化血红蛋白≥7.0%）的患者相比无DM 患者及血糖控制良好(糖化血红蛋白＜7.0%)患者无复发生存率显著降低。此外，另有多中心研究表明，DM 患者UTUC 的5 年CSF 明显低于无DM 的患者（68% vs.74%，P＜0.05）[19]。

本 研 究 中，DM 患 者1 年 和5 年OS、CSS 均 明 显低于非DM 患者，且具有统计学意义。这一结果与前述多个临床研究的结果相符合。

目前认为，DM 通过促进UTUC 在尿路内复发，从而影响预后。但关于DM 影响上尿路尿路上皮肿瘤预后的具体机制目前尚不明确。一种可能的机制是，长期暴露于高胰岛素或高血糖可能会促进肿瘤细胞增殖与转移[20]。体外试验已经证实大剂量胰岛素可以促进膀胱尿路上皮细胞（urothelial cells of bladder，UCB)生长[21]。高胰岛素血症、胰岛素抵抗及胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的分泌增加可能都参与了尿路上皮细胞增殖的促进过程。IGF-1 可以促进肿瘤细胞增生并抑制细胞凋亡。此外，另有研究发现，由IGF 及胰岛素激活的胰岛素样生长因子-1 受体（IGF receptor I，IGFIR）在侵袭性UCB 中呈现过度表达[22]。

另一种可能的机制认为，DM 患者UTUC 复发率增高可能与DM 所致的各种并发症相关。女性DM患者发生有症状性泌尿系统感染的概率约为非DM女性的2～3 倍[23]。多项临床研究表明，泌尿系统感染与膀胱肿瘤及细菌感染具有明显的相关性，而后者可以导致炎症及细胞增殖，从而促进肿瘤进展[24]。另一方面，糖尿病肾病是DM 的常见肾脏并发症，而临床分级较高的慢性肾功能不全已有研究证实会增加继发膀胱肿瘤的风险[25]。TAI 等[18]的研究中即发现终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）是UTUC术后复发的危险因素之一，而DM 既是UTUC 复发的独立危险因素，也是ESRD 的独立危险因素。研究发现，E-钙黏蛋白的低表达与尿路上皮肿瘤侵袭性升高及患者预后降低有关。而在小鼠糖尿病模型中，肾小球上皮细胞中的钙黏蛋白总量和分布均有降低[26]。

目前，关于DM 对于UTUC 预后影响的相关研究文献较少，究其原因可能有二。一方面，可能是因为相较于膀胱尿路上皮肿瘤，UTUC 的发病率较低，仅占尿路上皮癌的5%～10%，因此较难形成大规模的样本量；另一方面，DM 患者不同的药物服用情况及血糖控制情况对于预后可能都会产生一定影响，容易产生偏倚。有相关研究显示，DM 患者服用二甲双胍对于UTUC 的预后具有改善作用。本研究中由于随访资料所限，未根据DM 的血糖控制及服药情况对UTUC 患者进行细分，下一步我们将进一步研究二者对于UTUC 预后的影响。

此外，对于其他伴随内科疾病，如冠心病、脑血管疾病等与UTUC 预后的相关性，目前尚缺乏足够的相关研究。然而，目前临床研究已表明，吸烟史、反复膀胱刺激症状、慢性肾脏病、终末期肾病均是UTUC预后相关的高危因素。

本研究结果显示合并DM 患者在1 年和5 年OS与CSS 上均明显低于不合并DM 的患者，与文献报道一致。因此，对于合并DM 的高龄UTUC 患者，应进行密切随访，有助于及早发现疾病进展并进行干预，从而改善预后。

本研究也有一定的局限性：首先，本研究为单中心回顾性研究，可能存在一定的偏倚，有待进一步增加病例数；其次，由于研究受数据采集的局限，本研究中缺少对于患者服药状况及血糖控制的进一步分析，缺乏对于血糖水平与UTUC 预后相关性的统计分析；此外，相关研究发现服用不同的降糖药对于UTUC 复发率影响不同，有待进一步的研究分析。然而本课题依然是目前国内该方向录入样本量较大的临床研究。

综上所述，DM 是UTUC 患者预后独立的危险因素。因此应加强DM 患者术后随访及辅助治疗，进而改善UTUC 的预后。然而DM 影响UTUC 预后的具体机制尚不明晰，因此下一步的研究方向主要应着眼于DM 影响UTUC 患者疾病预后的具体机制以及二甲双胍是否能够改善UTUC 患者的疾病预后及其作用机制。