李锦萍 伍清宇 查悦明 李建芳 秦露平 马晓萌 万麒昌 程木华

【摘要】 目的 探讨脑β-淀粉样蛋白（Aβ）PET显像模型分析对阿尔茨海默病（AD）与轻度认知功能障碍（MCI）的鉴别诊断价值。方法 纳入32例认知功能障碍受试者，经临床检查明确AD或MCI诊断，对其静脉注射显像剂18F-AV-45 2.96～4.44 MBq/kg，行心脏和头部PET/CT扫描。测得患者左心室及脑部感兴趣区域（ROI）不同时间点的比活度拟合曲线，通过Logan模型计算18F-AV-45代谢率K值。采用Mann-Whitney U检验比较AD与MCI患者代谢率K值的差异，使用受试者工作特征（ROC）曲线评估Logan模型的诊断效能。结果 AD、MCI患者大脑皮质Aβ沉积程度不同，应用Logan模型代谢率K值可鉴别两者，AD患者代谢率K值为3.96（2.66，4.26），高于MCI患者代谢率K值2.62（1.41，2.96）（P < 0.05）。代谢率K值ROC曲线分析获得最佳诊断阈值为3.23，其诊断灵敏度为100%、特异度为58.33%，ROC曲线下面积为0.781（Z = -2.350、P < 0.05）。结论 脑AβPET显像Logan模型分析对AD与MCI具有较佳的鉴别诊断效能。

【关键词】 β-淀粉样蛋白;阿尔茨海默病;轻度认知功能障碍;PET显像;模型分析

【Abstract】 Objective To evaluate the diagnostic value of Aβ protein PET brain imaging model in distinguishing patients with Alzheimer’s disease （AD） from mild cognitive impairment （MCI）. Methods Thirty-two subjects with cognitive impairment were enrolled in this study. All participants were diagnosed with AD or MCI by clinical examination and  underwent 18F-AV-45 （2.96～4.44 MBq/kg）PET/CT scan（heart and head）. The fitting curves of specific activity of left ventricle and region of interest （ROI） at different time points were delineated， and then the metabolic rate K was calculated by Logan model. The difference in metabolic rate K value was compared between AD and MCI groups by using Mann-Whitney U test. The diagnostic efficiency of Logan model was evaluated by the receiver operator characteristic （ROC） curve. Results The degree of Aβ protein deposition in the cerebral cortex of AD and MCI patients was different. AD and MCI patients could be distinguished with the K value of Logan model. The K value in the AD group was 3.96（2.66， 4.26）， significantly higher than 2.62（1.41， 2.96） in the MCI group （P < 0.05）. According to ROC curve analysis， the optimal diagnostic threshold of K value was 3.23， the diagnostic sensitivity was 100%， the specificity was 58.33%， and the area under ROC curve （AUC） was 0.781 （Z = -2.350， P < 0.05）， respectively. Conclusion Aβ protein PET imaging with Logan model has high diagnostic efficacy in distinguishing AD from MCI.

【Key words】 Aβ protein;  Alzheimer’s disease; Mild cognitive impairment; PET imaging; Model analysis

阿尔茨海默病（AD）是以认知功能障碍、进行性记忆力减退为核心的神经系统退行性疾病，其起病隐匿，病理变化的出現早于临床症状，确诊时患者神经系统往往已有不可逆损伤[1]。轻度认知功能障碍（MCI）是衰老和痴呆的临界状态，为AD前驱期，MCI患者是进展为AD的高危人群。研究显示MCI的发病率约为21.0%，每年约有66.7%的AD患者由MCI患者转化而来[2]。相关研究显示，β-淀粉样蛋白（Aβ）的过量聚集是AD发病的中心环节[3]。此外，以Aβ沉积作为生物标志物是潜在进展为AD的MCI诊断标准之一[4]。目前治疗AD的药物疗效不理想，新药研发失败率高达99.7%[5-6]。因此应用PET显像模型分析早期发现Aβ沉积有助于识别MCI患者中潜在的AD者，从而能对其进行预防性、针对性治疗，以延缓乃至阻断其向AD转化。显像剂18F-AV-45因其良好的淀粉结合亲和力及较长的半衰期而被广泛应用，通过与Aβ特异性结合达到诊断目的，实现无创观察大脑神经Aβ的沉积状况[7]。

18F-AV-45 PET图像结果分析的常用方法有视觉分析、图像处理后半定量和定量分析[8]。视觉分析较为主观，依赖于观察者的经验，正常和异常摄取值之间缺乏明确的界限。标准化摄取值比值（SUVR）半定量分析结果受小脑参照区摄取变化、Aβ结合时间不同等因素影响。因此，为了获取更精确的Aβ定量结合信息，学者们应用药代动力学模型分析以便更准确地反映神经受体结合情况[8]。但是不同药代动力学模型设计原理不同，适用条件具有差异性，其中图模型（Graphical plot）具有简单易行、计算高效等特性，其通过直线拟合的方法求解动力学参数。Logan 模型是图模型中的一种，目前被广泛应用于对神经受体PET显像进行定量分析的算法中，适用于可逆性神经受体成像，被应用于多巴胺受体、多发性硬化、AD等疾病的研究中[9-12]。

目前，有关18F-AV-45 PET脑显像应用药代动力学图模型获得更精确Aβ定量结合信息的相关研究甚少。本研究组旨在探讨18F-AV-45 PET显像Logan模型分析对AD与MCI的诊断价值，为18F-AV-45 PET显像分析在鉴别AD与MCI患者的药代动力学图模型方面提供参考依据。

对象与方法

一、研究对象

前瞻性纳入2020年8月至2021年8月在本院被诊断为AD与MCI的32例患者。其中男20例、女12例，年龄68（44～85）岁。纳入标准：①AD与MCI的诊断符合2011年美国国家衰老研究所（NIA） 和AD学会（AA） 制定的AD诊断标准（2011年NIA-AA诊断标准）;②能够接受18F-AV-45 PET检查[13]。排除标准：①有中枢神经系统感染、中枢肿瘤性病变、头部外伤史等;②既往对18F-AV-45 过敏;③近1个月内参与其他临床试验。本研究获得中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准（批件号：中大附三医伦[2020]02-136-01），所有受试者签署了知情同意书。

二、方 法

1. 18F-AV-45显像剂制备

参照文献[8]方法，采用回旋加速器制备的放射性核素18F（广东安迪科正电子技术有限公司）和AV-45进行标记，最终得到乙醇含量<10%的18F-AV-45 生理盐水溶液，再用无菌滤膜过滤得到最后制剂，放化纯度>95%。制剂经质量控制分析合格后才供受试者静脉注射使用。

2. 18F-AV-45 PET/CT扫描方案

对所有患者进行18F-AV-45 PET/CT扫描，检查前患者需处于安静状态。静脉注射18F-AV-45 2.96～4.44 MBq/kg，PET/CT扫描（型号Discovery Elite，美国GE公司产）部位包括心脏和头部。心脏扫描范围：从心底至心尖;头部扫描范围：从颅底至颅顶。先行CT体部显像，采用智能电流、管电压120 keV，转速每360°为0.8 s，扫描层厚3.75 mm，螺距0.984∶1，矩阵512×512。于静脉注射18F-AV-45后0、30、60 min 3个时间点采集PET图像，每个时间点先采集心脏PET图像2 min，再采集头部PET图像5 min。采用VUE Point FX 算法对头部PET图像进行重建，矩阵192×192，迭代子集24，迭代次数3，得到断层图像。

3. 18F-AV-45 PET/CT图像处理与分析

采用PET图像脑区半自动切割法，整个处理过程在统计参数图（SPM）12软件（https：//github.com/spm/spm12）和MATLAB 2014a（美国Mathworks公司产）软件中完成[14]。

三、计算18F-AV-45代谢率K值

根据之前做的心室动态显像，计算出药物经过开始的灌注峰之后基本以y=ax-b的曲线下降，符合性较好。预实验采集5个动态时间点拟合曲线，曲线预测值与实际测量值的平均相对误差为4.44%;若简化为采集3个动态时间点，则平均相对误差为4.68%，相对于前者变化不大。鉴于遵循简化临床工作的原则，选取步骤简单的3个动态时间点拟合。

采用药代动力学中常用的Logan模型，通过3个动态时间点，拟合曲线，计算代谢率K值。代谢率K值计算步骤如下：①通过测量得到心室中比活度;②通过测得的3点拟合曲线作为输入函数Cp（t）;③测量感兴趣区域（ROI）的比活度，同样拟合得到输出函数CR（t）;④通过MATLAB 2014a软件编写程序，使用 Logan plot法计算代谢率K值，Logan plot具体公式为： [15]。

四、统计学处理

采用SPSS 22.0处理数据。符合正态分布的定量资料以  表示，组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的定量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。比较AD患者与MCI患者代谢率K值的差异，使用受试者工作特征（ROC）曲线比較Logan模型所得代谢率K值的诊断效能差异。P < 0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、AD与MCI患者基线特征

共纳入32例AD与MCI患者，其中AD 24例、MCI 8例，年龄68（44～85）岁。AD与MCI患者的年龄无差异（P > 0.05），但简易智力状态检查量表（MMSE）评分有差异（P < 0.05），见表1。

二、18F-AV-45 PET显像结果

18F-AV-45 PET显像中，MCI患者大脑皮质Aβ显像一般为阴性或弱阳性，AD患者大脑皮质Aβ显像表现为阳性。AD、MCI患者大脑皮质Aβ沉积显像图例见图1。

三、代谢率K值分析

1. AD与MCI患者代谢率K值比较

統计分析显示Logan 模型计算所得的代谢率K值在AD与MCI患者之间存在差异，AD患者为3.96（2.66，4.26），MCI患者为2.62（1.41，2.96），两者比较的Z = -2.350、P = 0.018。

2. Logan模型计算所得代谢率K值的ROC曲线分析

对Logan 模型计算所得的代谢率K值诊断效能进行ROC曲线分析，结果显示其最佳诊断阈值为3.23，且具有较高的灵敏度和特异度，见表2、图2。

讨 论

AD是一种隐匿、缓慢进展的神经退行性疾病，严重影响老年人的身心健康和生活质量[16]。由于缺乏客观的AD生物标记检查，其诊断率仅为76%，在发达国家中诊断明确的AD患者占比不高于50%[17-18]。相关研究显示，部分MCI 患者有Aβ沉积，提示其有发展为AD的可能，故MCI的早期诊断具有重要意义[19-20]。早期筛查MCI中潜在转化为AD的患者，早发现、早治疗，可延缓乃至阻断其向AD转化[21]。

Rabinovici等[22]报道，18F-AV-45 PET显像对于MCI和AD患者的早期诊断及随访治疗具有一定指导作用。由于鉴别诊断早期AD与MCI对治疗及预后具有重要指导作用，本研究组采用了18F-AV-45 PET 显像Logan模型分析Aβ沉积的情况，以提高鉴别AD与MCI患者的诊断效能。

Choi等[23]提出，18F-AV-45是一种小分子亲脂性

的示踪剂，能够穿透完整的血脑屏障，具有良好的脑渗透性，在健康脑组织中可被快速清除;其与AD患者Aβ特异性结合是可饱和的，具有高亲和力及快速结合的特性，且这种结合具有可逆性。Logan 模型是一种常见的图模型，适用于药物与受体可逆性结合的情况。相关研究显示，在18F-AV-45显像中，Logan 模型可精确量化脑内Aβ沉积情况[12， 24]。目前国内少有将18F-AV-45 PET显像药代动力学模型应用于AD与MCI患者诊断及鉴别诊断的研究。本研究组通过Logan模型分析AD与MCI患者Aβ定量结合的情况，用代谢率K值反映18F-AV-45与脑内Aβ结合程度，发现AD患者脑内Aβ沉积程度高于MCI患者。ROC曲线分析显示应用Logan模型计算所得的代谢率K值在AD与MCI患者中具有较高的灵敏度和特异度，可反映Aβ全脑的量化沉积程度。Cselényi等[11]使用Logan模型检测潜在的AD患者，其Aβ探针与AD患者脑中Aβ斑块的结合分布区域和其他Aβ示踪剂一致;诊断AD患者时的全脑代谢率K值接近3.0。本研究提示全脑代谢率K值对AD的最佳诊断阈值为3.23，这与Cselényi等的报道相似。使用Logan 模型诊断AD的显像剂除了18F-AV-45，还有18F-AZD4694、18F-flutemetamol、18F-florbetaben等，Logan 模型是对Aβ沉积定量的良好工具[11， 25]。

目前，常见的视觉分析、SUVR半定量分析鉴别AD与MCI尚存在不足：AD与MCI患者脑部可出现不同程度的Aβ沉积，视觉分析评判AD与MCI患者存在一定困难;SUVR半定量分析结果受小脑参照区摄取变化、Aβ结合时间不同等因素影响，由于没有预先规定的临界值，可能会高估其诊断的特异度和灵敏度[26]。不同于Tau蛋白异常沉积、18F-FDG代谢等的PET显像分布特点，脑内Aβ的沉积趋向平均，对于不同疾病及疾病不同发展过程均缺乏显著的分布模式差异[8]。而本研究中Logan 模型代谢率K值对鉴别AD与MCI患者更客观、稳定、精确，可以作为检测微量Aβ沉积有价值的工具。

综上所述，在18F-AV-45 PET显像中，应用Logan模型计算所得的代谢率K值对鉴别诊断AD与MCI具有较高价值。然而，本研究也存在局限性：本研究为前瞻性研究，纳入的病例数仅32例，且未纳入健康人群，仅选取AD与MCI患者;由于PET设备性能的限制（非专业动态PET设备），采集动态时间点较少（仅选取3个动态时间点）;构建Logan 模型时选取了全脑代谢率K值，没有对脑区进行分析。在后续的研究中，本研究组将进一步扩大样本量及提高设备技术水平，进行不同脑区代谢率K值的分析。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-09-13）

（本文編辑：洪悦民）