李曦 高健美 龚其海

摘要 山豆根来源于豆科植物越南槐Sophora tonkinensis Gagnep.的干燥根和根茎，药理作用广泛，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、增强免疫等多种药理作用，临床上可用于治疗肿瘤、咽喉炎症、肝炎等疾病。但其不良反应常见报道，毒理学研究发现山豆根可对消化系统、神经系统、心血管系统、肝胆系统等产生毒性。因此，本文结合国、内外报道综述了山豆根的主要活性成分和毒性成分、药理作用、毒性作用及其产生毒性的作用机制，为进一步研究山豆根的毒性及其临床合理用药提供参考。

关键词 山豆根;毒性成分;药理作用;毒理机制

Advances in Pharmacological Effects and Toxicity of Subprostrate Sophorais

LI Xi1，GAO Jianmei2，GONG Qihai1

（ Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China; 2 School of Pharmacy，Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China）

Abstract Subprostrate sophora is the dry root and rhizomes of Sophora tonkinensis Gagnep.，which is a kind of widely used Chinese medicinal for its multiple pharmacological action including anti-tumor，anti-inflammation，anti-oxidative stress，anti-bacteria，enhancing immunity.Clinically，it can be used to treat tumors，throat inflammation，hepatitis and other diseases.But it′s adverse drug reactions are common in reports.In toxicology research，it is founded that subprostrate sophora exerts toxicity on digestive system，nervous system，cardiovascular system and hepatobiliary system.Therefore，this paper summarizes the main active ingredients and toxic components，pharmacological effects，toxic effects and the mechanism of the toxicity of subprostrate sophora in combination with domestic and foreign reports，and provides references for further research on the toxicity of subprostrate sophora and its clinical rational use.

Keywords Subprostrate sophora; Toxic ingredients; Mechanism of toxicity; Phar-macological effects

中图分类号：R282;R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.025

山豆根（Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma）为豆科植物越南槐（Sophora tonkinensis Gapnep.）的干燥根及根茎，主产于广西、广东、贵州、四川等地，亦分布于日本，其中广西产量高且质量较好，又名“广豆根”，亦有称之山大豆根、苦豆根、柔枝槐、黄结等。山豆根性寒，味苦，有毒，归心、肺、胃经，具有清热解毒，消肿利咽的功效[1]。可用于治疗火毒蕴结，咽喉肿痛，牙龈肿痛，也用于湿热黄疸，肺热咳嗽以及心律失常等症。《图经本章》言：“含之咽汁，解咽喉肿毒，极妙。”《本草求真》言：“山豆根大苦大寒，功专泻心保肺，及降阴经火逆，解咽喉肿痛第一要药。”山豆根味苦能降，性寒泻热，善清热解毒利咽喉，为喉科实热证要药。研究表明山豆根具有抗菌、镇痛抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、增强免疫、中枢抑制等药理作用。临床常用于急慢性咽炎、急性扁桃体炎、支气管炎、各种肝炎、肿瘤等。山豆根在《中华人民共和国药典》中属于有毒中药类，随着临床的广泛应用，近年来山豆根的毒性也日益受到关注。本文结合国、内外报道对山豆根的主要活性成分和毒性成分、藥理作用、毒性作用及其产生毒性的作用机制综述如下。

山豆根活性成分和毒性成分

山豆根中含有生物碱类、黄酮类、多糖、皂苷类、酚类、有机酸、微量元素等多种化学成分，其中生物碱类和黄酮类是山豆根中含量较高的成分，也是其主要活性成分。生物碱类主要包括喹喏里西啶类生物碱，以苦参碱、氧化苦参碱为主，含有少量的金雀花碱、槐果碱、氧化槐果碱等生物碱;黄酮类主要包括异戊烯基黄酮类，以三叶豆紫檀苷、槲皮素、高丽槐素、山豆根素等为主。见表1。

目前研究表明，在山豆根的化学成分中生物碱既是其活性成分，同时也是其主要的毒性物质基础，其中苦参碱和氧化苦参碱是产生毒性的主要成分并以其含量作为山豆根的质量检测指标。现代毒理学研究表明，山豆根不同组分中苦参碱和氧化苦参碱的含量与山豆根毒性正相关。其他毒性成分还包括金雀花碱和槐果碱。见表2。

2 山豆根药理作用

2. 抗腫瘤作用

有研究表明，山豆根生物碱对二乙基亚硝胺诱导的肝癌大鼠有明显的治疗作用（P<0.05），其机制可能与上调肿瘤组织中第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因的表达，参与调控血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）和磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（Phosphatidylinositol-3-kinases-protein Kinase B，PI3K-AKT），抑制AKT的活化有关[15]。山豆根多糖（100、200、400 mg/kg）可抑制Lewis肺癌小鼠的肿瘤生长（均P<0.01），其抗肿瘤作用可能与升高VEGF、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）以及CD4+、CD8+T细胞水平，提高机体的免疫功能有关[16]。山豆根总生物碱对S 180、EAC、H 22 3种荷瘤小鼠的肿瘤抑瘤率分别为15.54%、7.76%、27.32%（均P<0.05）[17]。此外，山豆根饮片及复方山豆根合剂也有相似抗肿瘤功效，例如：以山豆根为主要成分的复方抗癌胶囊对H 22荷瘤小鼠肿瘤生长具有明显抑制作用（P<0.01）[18]。

体外研究发现，不同浓度的山豆根提取物（6.25、12.5、25、50、100 mg/mL）能明显抑制人非小细胞肺癌A549细胞的增殖且呈剂量依赖性，其抗肿瘤作用与升高G 0/G 1期细胞百分率，降低S期细胞百分率，以及抑制肿瘤细胞中B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表达，促进Bcl-2相关X蛋白表达有关（P<0.05）[19]。山豆根水煎液（50、100、200 mg/mL）可以抑制人食管癌细胞株（Eca-109）的细胞分裂。山豆根提取物（500、600、700、800 μg/mL）能抑制黑色素瘤细胞B16-BL6的增殖、黏附和转移（P<0.05）且呈剂量依赖性[20]。此外，山豆根水提物对肝癌细胞（HepG2、Hep3B），乳腺癌MDA-MB231细胞和急性骨髓性白血病KG-1细胞也有抑制作用，其机制可能与提高胱天蛋白酶-3活性有关[21]。

临床研究发现，山豆根粉末（10 g/次）治疗多次复发的喉部乳头状瘤患者数周后喉部异物感明显减轻，获得了良好的疗效。以山豆根（9 g）为主要成分的中药复方汤剂进行非霍奇金淋巴瘤术辅助治疗疗效明显，且山豆根配伍玄参常用于治疗头颈部恶性肿瘤[22]。此外，山豆根在宫颈癌、鼻咽癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗中也发挥一定的作用。

以上结果表明，山豆根具有抗肿瘤活性，但是其作用机制和靶点尚不清楚，有待于进一步研究。

2.2 抗炎作用

体内研究结果显示，山豆根水提浸膏粉（0.3～0.6 g/kg）能剂量依赖性地降低角叉菜胶炎症模型大鼠的足跖肿胀率、炎症介质TNF-α、白细胞介素-1β（Interleukin 1β，IL-1β）、白细胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）的含量（P<0.05）[23]。山豆根提取物对脂多糖诱导的小鼠炎症模型、二甲苯诱导小鼠耳壳肿胀模型、醋酸致腹腔毛细血管通透性实验和棉球致肉芽肿模型均具有抗炎作用（P<0.05）[24]。此外，山豆根的主要成分氧化苦参碱、槐果碱（40 mg/kg）对二甲苯所导致的急性炎症反应同样具有抑制作用。

体外研究发现，山豆根主要成分槐果碱（50 μg/mL、100 μg/mL）可以抑制脂多糖介导的RAW264.7细胞炎症反应，其作用机制可能与调控核因子κB信号通路有关，与体内研究结果一致[25]。

临床上，应用含山豆根（20 g）复方水煎剂可治疗急性扁桃体炎，痊愈比例超过90%[26]。以山豆根为君药的喉癀汤或咽炎合剂治疗急性咽炎患者总有效率达到100%。含山豆根（15 g）的复方制剂可治疗急性放射性食管炎并降低其发生率（P<0.05）[27]。山豆根注射液（2 mL/次）能促进慢性肝炎患者肝功能的恢复[28]。此外，临床上山豆根还广泛用于治疗多种慢性咽炎、皮肤炎症、口腔炎症等且疗效显著[29-30]。值得注意的是，最近研究发现，山豆根的主要成分苦参碱氯化钠注射液（18.33 mL/kg、36.67 mL/kg）可有效减轻新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）模型小鼠的肺损伤，降低肺组织中病毒核酸载量和相关炎症介质的生成并升高外周血淋巴细胞比例（P<0.01）[31]。此外，临床上，使用苦参碱氯化钠注射液（0.8 mg/mL）可明显缓解COVID-19患者的不适症状并提高其核酸转阴率[32]。

以上结果表明，山豆根具有明显的抗炎作用，尤其是缓解COVID-19的作用，但是其作用机制有待于进一步研究。

2.3 抗氧化作用

有研究表明，山豆根不同溶剂提取物（氯仿、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇）均表现出明显的抗氧化作用，对多种自由基具有不同程度的清除作用，且呈明显量效关系，其还原作用呈剂量依赖性[33]。山豆根多糖（200、400、800 μg/mL）可以缓解黄曲霉素B 1对肝细胞的氧化损伤，其抗氧化作用可能与提高超氧化物歧化酶2（Superoxide Dismutase 2，SOD2）的活性从而降低细胞色素P450的水平有关[34]，此外，山豆根多糖（50～400 mg/L）具有清除羟自由基的作用且呈剂量依赖性，山豆根黄酮（30 mg/L）具有较强的清除氧自由基和羟自由基的作用[35]。

目前，关于山豆根及其主要成分的抗氧化作用报道不多，有待于进一步研究。

2.4 抗菌作用

有研究报道，山豆根乙酸乙酯提取物（0.313 mg/mL）对金黄色葡萄球菌的抑菌作用最强，山豆根氯仿提取物（0.625 mg/mL、1.25 mg/mL）对普通变形杆菌和铜绿假单胞菌的抑菌作用最明显[33]。山豆根水煎液（25 mg/L）对白色念珠菌具有明显抑制作用且呈时间-剂量依赖性（P<0.01）[36]。山豆根总生物碱（0.025、0.05、0. g/mL）对革兰阴性和阳性菌均表现出抗菌活性，其中苦参碱和槐定碱具有广谱的抑菌活性[37]。此外，山豆根黄酮（1、2、4、8 g/L）对金黄色葡萄球菌、沙门菌、志贺菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌均具有抑制作用[35]。

以上研究結果表明，山豆根具有明显抑菌作用，但其具体作用机制尚不明确，有待于进一步研究。

2.5 抗病毒作用

研究显示，山豆根水提物具有抗柯萨奇B3病毒、B5病毒，埃可病毒9、29，以及抗脊髓灰质炎病毒的作用，且山豆根生物碱具有较强的抗流感病毒的作用[38-39]。山豆根主要成分氧化苦参碱（20 mg/kg）能有效抑制乙型病毒性肝炎（Hepatitis B Virus，HBV）DNA复制，促进乙型病毒性肝炎e抗原（Hepatitis B e Antigen，HBeAg）、乙型病毒性肝炎表面抗原和乙型病毒性肝炎核心抗原的清除，其机制可能与其促进CD4+T细胞分泌γ干扰素有关[40]。

临床报道，拉米夫定联合山豆根注射液（17.5 mg/mL）能够有效提高慢性乙型病毒性肝炎患者HBeAg和HBV DNA的阴转率，使血清谷丙转氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminase，GPT）恢复正常（P<0.05）[41]。苦参素和山豆根注射液联合使用或山豆根（9 g）复方汤剂能够促进慢性乙型病毒性肝炎患者肝功能恢复正常水平[42]。此外，以山豆根（30 g）为君药外用治疗人乳头瘤病毒导致的多发性跖疣总有效率达到97.6%[43]。

以上研究表明，山豆根具有抗病毒活性，可用于抗病毒治疗，但具体作用机制有待进一步研究。

3 毒性及其相关机制

3. 肝毒性

山豆根味苦，性寒，有毒。《开宝本草》云：“毒烈之气，倾损中和。”山豆根在《中华人民共和国药典》中药毒性分类中属于有毒中药类，规定用量为3～6 g[1]。毒理学研究表明，山豆根水提物（16 g/kg）给药可明显导致大鼠肝大、升高肝指数及血清GPT和谷草转氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）水平（P<0.01）[44]，其毒性作用与增加炎症介质（TNF-α、IL-6、IL-1β）、脂质过氧化物丙二醛含量及降低抗氧化物酶SOD有关。山豆根醇提物（3.30 g/kg）给药28 d可明显升高大鼠血清GPT、胆固醇和低密度脂蛋白水平（P<0.05）[45]，其毒性机制可能与胆汁酸和脂质代谢异常有关。连续给予山豆根水煎液（12 g/kg）28 d后可发现大鼠外周血中肝脏损伤早期标志物miR-291a-5p明显增加。山豆根水煎液（20 g/kg）连续给药26 d导致大鼠肝细胞损伤，其损伤作用与调控过氧化物酶体增殖物激活型受体信号通路引起胆固醇7-α-羟化酶基因表达增加，脂蛋白脂肪酶表达降低，导致脂质代谢紊乱有关[46]。山豆根水提物（8～20 mg/mL）和苦参碱（1.33～2.67 mg/mL）均能抑制人正常肝细胞L-02的增殖，其毒性作用与诱导细胞凋亡和抑制细胞周期有关[47]。

综上所述，超剂量给予山豆根具有一定肝毒性，其机制可能与促进炎症介质释放、氧化应激反应、导致脂质代谢紊乱有关，但不同产地、不同提取组分的毒性剂量存在一定的差异，具体的毒性作用靶点有待于进一步研究。

3.2 神经毒性

研究发现，山豆根生物碱（46.9 g/mL）或山豆根水提物（3.33 g/kg）均会导致小鼠出现神经毒性症状，其神经毒性作用可能与阻断多巴胺（Dopamine，DA）受体有关[48]。山豆根可明显降低大鼠突触前神经递质释放量，高频刺激使长时程增强（Long Term Potentiation，LTP）降低，由于LTP与学习及记忆密切相关，提示过量山豆根可能会损伤基底神经节而影响学习认知过程。此外，山豆根复方能诱发大鼠发生全身肌张力障碍，出现不同程度的神经行为改变，且运动协调能力明显减弱（P<0.01）[49]，通过网络药理学分析发现山豆根导致神经系统损伤的机制与调控PI3K-AKT通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、TNF信号通路和钙离子信号通路有关[50]。

临床上，山豆根可导致患者出现恶心、呕吐等消化道症状，头晕、言语不清、抽搐、嗜睡等不同程度的神经系统症状，个别患者出现小脑齿状核病变、基底节病变等病理学改变[51]。含山豆根（10 g）中药方剂服用1个月余可导致患者出现急性弥漫性小脑病变，在停用山豆根并给予相应的治疗后，症状明显好转[52]。服用含山豆根（20 g）中药煎剂引起双侧苍白球坏死和继发性全身性扭转痉挛，另有服用山豆根煎剂导致山豆根中毒性脑病的报道[53]。

以上研究表明，山豆根具有神经毒性，其机制可能与阻断DA受体和改变乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）、DA的含量有关，但是其毒性机制尚不清楚，有待于进一步研究。

3.3 消化道毒性

有研究发现，山豆根（20 g/kg）连续给药3 d可导致大鼠腹泻且进食量减少，给药14 d可使大鼠体质量增长减慢（P<0.05），给药3个月后大鼠肠上皮细胞出现线粒体肿胀、微绒毛稀疏、核边聚化;同时，大鼠脑内ACh水平明显下降（P<0.05），提示ACh水平下降可能影响胃肠平滑肌收缩，引起消化道毒性[48]。

临床上，患者服用含有山豆根（50 g）的中药复方后，出现胃肠不适、恶心呕吐等症状[54]。在578例服用山豆根产生不良反应病例中，消化系统损伤占39.05%，主要表现为恶心呕吐、腹部不适、食欲不振等，最快发生于服用山豆根复方汤剂约0.5 h后[55]。

以上研究表明，山豆根可产生消化系统毒性反应，且反应出现较早，毒性机制可能是山豆根能影响小肠的吸收功能，造成胃肠动力障碍，其具体作用机制和靶点尚不明确，有待深入研究。

3.4 心血管毒性和肾脏毒性

有研究报道，山豆根二氯甲烷提取物、正丁醇提取物、乙醚提取物（0.3、1、3 mg/mL）可明显降低斑马鱼心率，出现心包水肿，减慢血液循环，减少内皮细胞和心肌细胞。其中3种提取物的心血管毒性大小为二氯甲烷提取物>乙醚提取物>正丁醇提取物（P<0.05）[56]。山豆根非生物碱（0.8 g/kg）连续给药7 d，能显著升高小鼠血清肌酸激酶水平，诱发心肌损伤。山豆根（7.5～15 g/kg）连续给药3 d可导致小鼠出现不同程度的血管袢与球囊壁粘连以及肾小管上皮水肿，血尿素氮值和肌酐水平明显减小（P<0.05）[57]。

体外研究发现，山豆根中4种生物碱（2、10、50 μmol/L）对心肌细胞均有一定毒性作用，其毒性作用可能与钙离子稳态异常和氧化应激有关[13]。

以上结果提示，山豆根具有一定心血管毒性和肾脏毒性，但其产生毒性的成分、机制与靶点有待进一步研究。

4 总结与展望

山豆根具有多重药理作用，在临床上应用广泛。近年来，关于山豆根的主要化学成分、提取工艺报道较多，但对于山豆根的物质基础、药理作用和不良反应，尤其是山豆根的毒性作用研究较少且不够系统。本文结合国、内外研究综述了山豆根药理作用及其对肝脏、神经系统、消化系统、心血管和肾脏等器官的毒性及其毒性机制。临床研究发现，误服或过量服用山豆根除可产生肝毒性、胃肠道反应等不良反应，还可导致中枢神经系统损害，但停药治疗后会有所好转。目前关于山豆根产生神经毒性的研究报道较少且不够深入，是否通过中药炮制减毒、配伍减毒等方法降低其神经毒性作用有待于深入探究。因此，未来山豆根的临床使用中应避免超时、超量使用，继续深入探究山豆根相关基础研究以明确其产生毒性反应的物质基础、作用靶点、配伍减毒机制等，以保障山豆根在临床上的合理应用。

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（2020-09-14收稿 本文编辑：芮莉莉）

本期编辑：张乐杰