史革鑫，韦艺霖，杨绍梅，赵恒利，温清，张继国

1 山东第一医科大学药学院，山东 泰安 271016；2 山东第一医科大学附属中心医院临床研究中心

糖尿病是由遗传和环境因素引起外周组织胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，导致机体胰岛素相对或绝对不足，从而引发血糖异常升高［1］。阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过与小肠上皮细胞刷状缘α-葡萄糖苷酶竞争性结合，延缓多糖、双糖的分解及胃排空，延缓葡萄糖的肠道吸收，从而改善餐后血糖水平和胰岛素分泌，进而控制餐后血糖升高［2-3］。药物剂型与药物吸收过程及临床疗效密切相关，合理的剂型设计可使药物发挥最佳疗效。相对于普通口服剂型而言，咀嚼片崩解快，嚼碎后分散度增大，可促进药物的崩解、溶出与吸收。目前上市的阿卡波糖制剂有咀嚼片、普通片剂和胶囊三种剂型，本研究通过比较不同剂型阿卡波糖在健康人和2 型糖尿病患者中的血糖调节效果及用药安全性，为阿卡波糖的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 健康受试者纳入标准：年龄18～50 岁，BMI 为18.0～26.0 kg/m2，通过糖耐量试验筛查；实验室检查及体格检查结果无异常，无过敏体质或过敏史，无吸烟酗酒史，服用研究药物前14 d内未使用过药物。糖尿病患者纳入标准：年龄18～65岁，BMI 为19.0～35.0 kg/m2，至少4 周使用稳定剂量的二甲双胍单药治疗或未接受降糖治疗且餐后血糖仍高于11.1 mmol/L的2型糖尿病患者，血脂正常（空腹甘油三酯＜3.5 mmol/L），血压稳定，无慢性胃功能紊乱、肠胀气、甲亢等内分泌疾病。共纳入健康受试者12例，年龄（30.5±10.9）岁，BMI（21.7±2.8）kg/m2；糖尿病患者24 例，年龄（53.0 ± 6.7）岁，BMI（26.5±3.2）kg/m2。本研究通过医学伦理委员会批准，所有受试者均自愿签署知情同意书。

1.2 药物与仪器 阿卡波糖片（商品名拜唐苹），规格每片50 mg，批号BJ40798，拜耳医药保健有限公司生产；阿卡波糖咀嚼片（商品名卡博平），规格每片50 mg，批号180503、2001105，杭州中美华东制药有限公司生产；阿卡波糖片（商品名卡博平），规格每片50 mg，批号2005102A，杭州中美华东制药有限公司生产；阿卡波糖胶囊（商品名贝希），规格每片50 mg，批号2006018，四川绿叶宝光药业股份有限公司生产；蔗糖（药用），嘉兴市白浪淀粉制品有限公司，使用时将75 g蔗糖溶于150 mL温开水中。全自动生化分析仪（Cobas 8000 ISE，日立高新技术公司）。

1.3 给药方案

1.3.1 健康受试者 采用单剂量、随机、开放、两序列、两周期、双交叉的试验设计，将12 例健康受试者随机分为Ⅰ组、Ⅱ组各6 例，进行两个周期的给药。每个周期均包括基线期（第1 天，单服蔗糖水）和用药期（第2 天，糖药同服），两个周期之间的清洗期为7 天，见表1。受试者于每周期第1 天空腹服用蔗糖水（75 g 蔗糖溶解于150 mL 温开水中），3 min 内服完蔗糖水再服用100 mL 温开水；于每周期第2 天空腹服用阿卡波糖咀嚼片或阿卡波糖片，充分咀嚼后与蔗糖水同服，3 min 内服完糖水再服用100 mL 温开水。

表1 健康受试者给药方案

1.3.2 糖尿病患者 采用单剂量、随机、开放、三序列、三周期、部分三交叉的试验设计，将24 例糖尿病患者随机分为A、B、C 三组各6 例，进行三个周期的给药。每个周期为1 天，清洗期为24 h，见表2。患者连续3 天早上分别将三种制剂与标准早餐（75 g 方便面，用开水将面泡软后捞出，拌调料包，约380 kcal）第一口同服，早餐在10 min 内吃完，咀嚼片在充分咀嚼后与第一口早餐同服，胶囊或普通片剂则直接与第一口早餐同服。因阿卡波糖的消除半衰期约3.7 h，清洗期设为24 h 可保证血糖恢复至基线水平。

表2 2型糖尿病患者给药方案

1.4 标本采集与血糖检测 健康受试者在服糖/糖药同服前1 h 至其后2 h 内除规定用水外禁止饮水。在服糖/糖药同服前60 min 内及其后10、20、30、40、50、60、75、90、105、120、150、180、210、240 min 采集外周静脉血4 mL，静置30 min 后，2～8 ℃条件下2000 g 离心10 min，收集上层血清，使用全自动生化分析仪检测葡萄糖浓度。糖尿病患者在服药前后1 h 内禁止饮水。每次服药前60 min 内及其后15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、210、240 min采集外周静脉血4 mL，至少静置30 min，2～8 ℃条件下2000 g 离心10 min，收集上层血清，使用全自动生化分析仪检测葡萄糖浓度。

1.5 平均血糖浓度—时间曲线的绘制 根据所有受试者血浆样本采集时间及各时间点的平均血糖浓度，绘制平均血糖浓度—时间曲线。

1.6 药效动力学参数的计算 利用SAS9.4软件计算药效学参数，包括0～4 h 血糖浓度—时间曲线下面积（AUC0～4h）、半衰期（t1/2）、末端消除速率常数（λ），最大血糖浓度（Cmax）和血糖达峰时间（Tmax）为实测值，计算服药后血糖浓度降低最大值（ΔCmax）、0～4 h血糖浓度—时间曲线下面积差值（AUEC0～4h），计算 公 式 为：ΔCmax=Cmax（蔗糖）-Cmax（糖药同服）；AUEC0～4h=AUC0～4h（蔗糖）-AUC0～4h（糖药同服）。

1.7 安全性分析 监测所有受试者服药期间的临床症状、生命体征、心电图、实验室检查等。

1.8 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。计量资料采用±s表示，不同给药组的药效动力学参数比较采用方差分析，其中AUC0～4h、AUEC0～4h、Cmax、ΔCmax经对数转换后进行统计分析；不良反应发生率的比较采用非参数检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 健康受试者与糖尿病患者的血糖浓度—时间曲线比较 健康受试者中有1 例于第2 周期自行退出研究；24 例糖尿病患者均完成研究。健康受试者和糖尿病患者的血糖浓度—时间曲线见图1、图2。

图1 健康受试者平均血糖浓度—时间曲线图

图2 2型糖尿病患者平均血糖浓度—时间曲线

2.2 不同剂型阿卡波糖的药效动力学参数比较 健康受试者血糖浓度的药效动力学参数见表3。与阿卡波糖片相比，服用阿卡波糖咀嚼片后Cmax偏低、ΔCmax偏大，但差异均无统计学意义（P均＞0.05）。糖尿病患者血糖浓度的主要药效动力学参数见表4。与胶囊和普通片相比，服用咀嚼片后Cmax偏低、AUC0～4h偏 小，但 差 异 均 无 统 计 学 意 义（P均＞0.05）。

表3 健康受试者口服不同剂型阿卡波糖后的药效动力学参数（±s）

表3 健康受试者口服不同剂型阿卡波糖后的药效动力学参数（±s）

注：#表示所有受试者Cmax的均值。

药效动力学参数Cmax（mmol/L）#ΔCmax（mmol/L）AUC0～4 h（h·mmol/L）AUEC0～4 h（h·mmol/L）普通片（n=11）7.05±0.802.64±1.2422.60±1.781.98±2.06咀嚼片（n=12）6.92±0.712.64±1.0322.14±1.681.59±1.46

表4 2型糖尿病患者口服不同剂型阿卡波糖后的药效动力学参数（±s）

表4 2型糖尿病患者口服不同剂型阿卡波糖后的药效动力学参数（±s）

药效动力学参数λ（/h）t1/2（h）Tmax（h）Cmax（mmol/L）AUC0～4 h（h·mmol/L）咀嚼片（n=24）0.21± 0.094.00± 1.881.77± 0.4216.59± 3.3955.20±12.45胶囊（n=24）0.20± 0.103.94± 1.561.60± 0.3416.83± 3.5056.18±13.50普通片（n=24）0.24± 0.173.81± 1.931.72± 0.4916.90± 3.3756.45±13.30

2.3 不同剂型阿卡波糖的安全性比较 健康受试者服用咀嚼片后2 例（16.7%）发生不良反应，服用普通片后2 例（18.2%）发生不良反应，均表现为肠胃气胀和腹泻。2 型糖尿病患者服用咀嚼片后未发生不良反应；服用胶囊后2 例（8.3%）发生不良反应，表现为肠胃气胀、腹泻、便秘；服用普通片后4例（16.7%）发生不良反应，表现为恶心、腹胀、呕吐。服用不同剂型阿卡波糖后的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。所有受试者耐受性良好，无低血糖发生。

3 讨论

药物剂型与药效发挥密切相关。相对于普通片剂和胶囊，咀嚼片在剂型特点方面和用药依从性方面有相应的优势。咀嚼片崩解快，咀嚼后分散度增大，可促进药物的崩解、溶出与吸收［4］；同时，由于部分糖尿病患者为老年人，老年人在吞咽固体片剂和胶囊时可能会产生困难，而咀嚼片经咀嚼后颗粒减小，老年人使用较易吞咽［5］。我们的前期研究发现，阿卡波糖片经咀嚼后服用较直接吞服具有更为明显的降糖作用［6］。在2型糖尿病患者进行的研究中，虽然单次服用阿卡波糖咀嚼片在降低血糖幅度上较胶囊和普通片剂稍有优势，但优势差距较健康受试者中有所减弱。分析原因，可能是因为健康受试者使用蔗糖升高血糖，蔗糖为双糖，服用后可快速降解为葡萄糖，用药后血糖浓度Tmax在0.5 h 左右，阿卡波糖咀嚼片的药物崩解溶出速度快于普通片剂和胶囊剂，且这种差异在服药后早期较为显著；而2型糖尿病患者以含淀粉为主的方便面来升高血糖，淀粉分解为葡萄糖的时间较长，用药后血糖浓度Tmax在2 h左右，此时咀嚼片快速崩解溶出的优势已弱化，故与普通片剂和胶囊剂相比，降糖幅度的差距也有所缩小，这可能是2 型糖尿病患者与健康受试者结果差异的原因之一，后续还需增加样本量做进一步的验证。

由于阿卡波糖口服后只有1%～2%经肠道吸收，因此不能使用药代动力学参数对阿卡波糖的吸收进行评价，而是使用药效动力学参数对阿卡波糖的疗效进行评价［7-8］。在2017 年FDA 发布的阿卡波糖片生物等效性评估指南中，对在健康受试者中评估阿卡波糖药效的方法提供了建议：在第1 天使用75 g 蔗糖作为基线，在第2 天糖药同服测定血糖浓度，以药效动力学参数Cmax、ΔCmax、AUC0～4h、AUEC0～4h作为终点［9］。ΔCmax与AUEC0～4h可表示降糖效果的优劣，差值越大，降糖效果越好。与阿卡波糖片相比，健康受试者口服阿卡波糖咀嚼片后Cmax偏低、ΔCmax有增大趋势，2 型糖尿病患者单次服用阿卡波糖咀嚼片后Cmax、AUC0～4h低于服用普通片剂与胶囊，这些结果提示，相比于普通片剂和胶囊，阿卡波糖咀嚼片对血糖调节可能具有较好的效果。

服药后血糖的波动性与降糖治疗的安全性密切相关［10］。急性血糖波动可引起内皮细胞明显的氧化应激和炎症反应，增加单核细胞对内皮细胞的黏附，促进内皮细胞凋亡，严重损害血管内皮［11］；血糖波动亦可导致心血管疾病［12］、肾脏疾病［13］以及冠状动脉粥样硬化［14］等糖尿病并发症的进展加快。本研究中，我们比较了糖尿病患者服用阿卡波糖咀嚼片、普通片剂、胶囊三种剂型后的Cmax，结果咀嚼片组Cmax最小，提示阿卡波糖咀嚼片对血糖控制可能有优势，但仍需进一步研究验证。研究报道，服用阿卡波糖可发生腹痛、腹泻等胃肠道不良反应［15-17］。本研究对不同剂型阿卡波糖的安全性进行了比较，健康受试者服用阿卡波糖咀嚼片或普通片剂后不良反应发生率无统计学差异；2 型糖尿病患者中，服用阿卡波糖咀嚼片者无不良反应发生，服用胶囊和普通片剂者各有2 例、4 例患者发生不良反应，提示相比于胶囊和普通片剂，阿卡波糖咀嚼片可能具有较好的安全性。

综上所述，相比于普通片剂和胶囊，阿卡波糖咀嚼片可能具有较好的血糖调节效果，且安全性较高，为临床合理用药提供了参考。