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国内外痛风基因学研究相关文献分析

2022-05-20张娟黄逸晨田晶晶张燕沈海丽

山东医药 2022年14期
关键词:痛风多态性尿酸

张娟,黄逸晨,田晶晶,张燕,沈海丽

1 兰州大学第二医院风湿免疫科,兰州 730030;2 兰州大学第二临床医学院

痛风是一种单钠尿酸盐沉积于皮下组织、骨关节、肾脏等部位形成晶体所致的反复发作的炎症代谢性疾病,其发病率近年来呈显著上升趋势,且逐渐年轻化。高尿酸血症(HUA)是由于嘌呤代谢紊乱或(及)体内尿酸堆积所致,其作为生化基础与痛风的发生直接相关。HUA 的发生与生活方式有关,同时与遗传因素关系密切,多种基因参与编码人体血尿酸合成酶与转运蛋白,其突变或异常影响了尿酸代谢的重要过程[1-2],促使体内尿酸堆积形成HUA。体内尿酸堆积有两大原因:一为尿酸的生成过多,约占10%,其与多种影响合成代谢酶类基因突变相关,如核酸核糖焦磷酸合成酶1(PRPS1)与次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT);二为尿酸的排泄障碍,约占90%,其往往由尿酸转运蛋白基因突变所致,如葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)、尿酸阴离子转运蛋白1(URAT1)以及有机阴离子转运蛋白溶质转运家 族 成 员(SLC22A6、SLC22A8、SLC22A11、SLC22A13)等[3-4]。因此,痛风相关基因学的研究对其防治具有重要意义。本研究采用文献计量学方法对国内外痛风基因学研究现状及热点趋势进行分析,旨在为未来该领域相关研究提供借鉴,推动其更好地发展。

1 资料与方法

1.1 数据来源 痛风基因学相关的中文文献来自于中国知网(CNKI)、万方数据库(WANFANG)、维普数据库(VIP)与中国生物医学文献数据库(CBM)四大平台;英文文献取自Embase数据库,其囊括了70多个国家或地区出版的7000多种刊物,较广的收录范围与查全率使其具有一定的代表性。中文检索词包括:“基因”“顺反子”“痛风”“高尿酸血症”以及“HUA”;英文检索词包括:“gout*”“Gouty Arthritis”“gene*”“Cistron*”与“Genetic Material*”。通过高级检索与专业检索相结合的方式,检索时间截至2021年5月。

1.2 纳入排除标准 纳入已发表的痛风基因学相关的中、英文文献中,时间范围为1968 年1 月至2021年5月,排除会议、报道、年鉴、临床咨询与新闻报道等。

1.3 分析方法 将纳入文献筛选后导入VOSviewer 1.6.16 软件,对文献的发刊年份、作者、关键词与载文期刊等信息进行收集与整理。通过Graphpad Prism8.2.1 软件生成年度发文图,在完成相关词汇的筛选与同义词合并及相应的阈值设定后,将高频关键词、高产作者间的合作关系等进行映射分析形成网络聚类图。聚类图由网络节点及其间连接线构成,节点表示关键词与作者等被分析的元素,而其大小即表示该节点出现的频次,各节点间的连线代表了节点共现或相互合作关系,而不同节点与连接线的颜色则表示不同的聚类关系。在对聚类图谱作适当布局调整后,呈现最终效果图。

2 结果

2.1 文献检索结果 共获得痛风基因相关中文、英文文献3433篇,经过去重、语言筛选、排除主题或内容不相符的无关文献1659 篇,最终纳入中文文献580篇、英文文献1194篇。

2.2 文献发表时间分布 痛风基因研究论文发表的年度变化曲线见图1。国内外发文数量总体呈上升趋势,中间有波动,但相对平稳;痛风基因英文研究最早出现在1968 年,中文研究最早出现在1979年;2006年以前国内外的研究均较少,而后呈迅速上升趋势。目前,中、英文文献量均于2020年到达高峰(中文79篇、英文124篇),且从总体趋势及2021年不完全统计来看,2021年可能会超越以往发文量。

图1 痛风基因中、英文文献年度载文量

2.3 文献发表杂志分布 580 篇中文文献刊载在309 种期刊上,1194 篇英文文献刊载在475 种期刊上。载文量前10位的中文期刊依次为《中华风湿病学杂志》(43 篇)、《中华内分泌代谢杂志》(18 篇)、《医学综述》(12篇)、《山东医药》(10篇)、《中华医学遗传学杂志》(8篇)、《青岛大学医学院学报》(7篇)、《世界中西医结合杂志》(6 篇)、《中华肾脏病杂志》(6篇)、《中药药理与临床》(6篇)、《广州中医药大学学报》(5 篇)。载文量前10 位的英文期刊依次为Annals of the Rheumatic Diseases(73 篇)、Arthritis and Rheumatology(54 篇)、Arthritis and Rheumatism(41 篇)、International Journal of Rheumatic Diseases(30 篇)、Arthritis Research and Therapy(28 篇)、Scientific Reports(20 篇)、PLoS One(19 篇)、Kidney International(18 篇)、Rheumatology International(17篇)、Journal of Rheumatology(16篇)。

2.4 文献作者分布及合作关系 中文文献作者主要形成4 个合作团体,发文量10 篇及以上的作者有青岛大学附属医院的李长贵(50 篇)、苗志敏(20篇)、刘世国(11篇)和王颜刚(10篇),川北医学院附属医院的周京国(25 篇)、青玉凤(24 篇)和谢文光(18 篇),新疆医科大学的姚华(17 篇)、孙玉萍(15篇)和张蓓(11 篇);英文文献作者主要形成7 个团体,发文量前9 位的作者有新西兰奥克兰大学的DALBETH N(68 篇),新西兰奥塔哥大学的MERRIMAN T R(62 篇)、STAMP L K(33 篇)和TOPLESS R(30 篇),日本防卫医科大学的MATSUO H(31 篇)、SHINOMIYA N(28篇)、NAKAYAMA A(27篇),日本东京药科大学的ICHIDA K(26篇),日本名古屋大学的TAKADA T(23篇)。

2.5 文献高频关键词与聚类分布 对高频关键词进行提取分析,中文关键词前10位为痛风(336次)、单核苷酸多态性(80 次)、尿酸(52 次)、关节炎(49次)、基因(44 次)、基因多态性(36 次)、别嘌醇(24次)、ABCG2(20次)、SLC2A9(16次)。高频中文关键词聚类为出现频次大于4的71个关键词,聚为6类:主题1(红色)包括URAT1、尿酸、关节炎、基因表达、中医药等23个关键词,主要关注了与痛风相关的基因表达、基础疾病及中医药治疗与机制等方面;主题2(绿色)包括痛风、基因、单核苷酸多态性、基因多态性等17个关键词,主要关注了痛风基因的多态性表达等;主题3(深蓝色)包括不良反应、基因突变、别嘌呤、HLA-B5801、等位基因等14 个关键词,主要关注了痛风的相关西药治疗及其基因突变机制;主题4(浅蓝色)包括G6PC、GLUT9、糖原累积病等5个关键词,主要关注于痛风相关转运蛋白及基础疾病的影响;主题5(黄色)包括发病机制、痛风性、易感基因、长链非编码RNA 等7 个关键词,主要关注于痛风性肾损伤的发病机制、危险因素与易感基因等方面;主题6(紫色)包括炎症因子、分离鉴定、分离等5个关键词,主要关注于痛风的相关动物实验、炎症相关因子及分离相关技术等研究。见OSID码图1。

英文关键词前10 位为human(1040 次)、gout(983 次)、male(599 次)、controlled study(451 次)、adult(447 次)、priority journal(435 次)、female(402次)、hyperuricemia(378 次)、gene(347 次)、uric acid(295 次)。高频英文关键词聚类为出现频次大于50的98个关键词,聚为3类:主题1(红色)包括gout、priority journal、urate、nonhuman 等37 个关键词,主要关注与痛风相关的对照试验及其发表的期刊类型,内容涉及尿酸、炎症与相关动物实验及其机制等;主题2(绿色)包括human、hyperuricemia、gene、gene mutation等32个关键词,主要关注痛风的不同人群及基础疾病相关内容;主题3(蓝色)包括male、adult、female、genetic assocition 等31个关键词,主要关注痛风的性别与其基因差异化。见OSID码图2。

3 讨论

痛风是一种复杂性疾病,其发生发展是遗传因素和环境因素共同作用的结果[5]。高尿酸血症是痛风发生的生化基础,但仅有10%的高尿酸血症患者会发展为痛风,提示高尿酸血症仅是痛风发病的基础条件之一,遗传易感性可能在痛风的发生发展中发挥重要作用[6]。随着分子生物学技术的发展,痛风的遗传学特点已成为越来越多的学者关注的焦点,通过揭示痛风和高尿酸血症的基因学特点深入挖掘痛风的发病机制也逐步成为研究热点。从全基因组关联研究到某个特定基因的单基因多态性研究,再由人类基因学到相关实验动物基因学研究,近20 年痛风遗传学文献大量涌现。但具体基因学研究趋势如何、哪些基因是热点、哪些团队主攻此研究、常用的研究方法有哪些、国内外研究有何异同等问题,对正在致力于或即将从事痛风基因学研究的临床科研人员有非常重要的参考价值,然而目前国内尚无相关报道。本研究通过文献检索并计量的方法,对国内外痛风基因学研究现状及热点趋势进行分析,以期对相关研究人员提供一定的参考。

本研究结果显示,痛风基因学的研究发文量总体较少,且国内相比国外起步较晚,国外在该领域优势显著,但国内外总体呈现了相似的增长趋势,2003年后研究数量增长迅速。载文最多的中文期刊《中华风湿病学杂志》(43 篇),载相关文献量占中文研究的7.4%;载文最多的英文期刊为Annals of the Rheumatic Diseases(73 篇),载相关文献量占英文文献量的6.1%。表明国内外均无对痛风基因学相关研究专注度较高的刊物。

本检索结果分析显示,研究作者团体内的合作较为紧密,而国内作者间合作尚不密切,研究团体间的合作仅依靠少部分作者联系。相比而言,国外主要合作团体之间的合作较为频繁。排名前位的作者主要来自于青岛大学、川北医学院以及新疆医科大学,一定程度反映其科研机构主要的研究方向聚焦于此。而国外排名前位作者主要来自于日本与新西兰,可能与近年来亚洲地区新增病例大量集中于日本与台湾等岛屿地区有关[7],新西兰毛利人与太平洋岛屿上的人遗传性的高尿酸水平直接导致了更高的痛风流行性[8-9],增加了该国研究的紧迫性,且为其提供了大量的人群样本来源,也更好推动了该领域的研究。

目前,痛风的发病机制尚未完全明晰,但已明确痛风发生受遗传因素和环境因素的共同影响,且遗传因素在痛风发病过程中占主导地位。三磷酸腺苷结合家族G2(ABCG2)、葡萄糖易化转运蛋白9(SLC2A9)、溶质载体家族22成员12(SLC22A1)和蛋白激酶D2等基因多态性与痛风的易感性间存在显著相关性[10-11]。此外,大量研究表明,患有高血压、糖尿病、高脂血症、高甘油三酯血症等人群的痛风发病率明显高于一般人群[12-13]。以上可能是现有文献中“基因”“基因多态性”“ABCG2”“SLC2A9”“SLC22A1”“高血压”“高脂血症”“高甘油三酯血症”“糖尿病”等话题在痛风基因学相关研究中被重点关注的原因。此外,国内外均较为关注“单核苷酸多态性”“基因突变”“药物治疗”“发病机制”等话题,但国内对“关节炎”“网络药理”等探讨痛风病因药物治疗学方面的话题更为侧重。研究中亦涉及民族多样性与痛风基因遗传的相关关系,国内充分发挥中医中药学优势,研究了“土茯苓”“虎杖”等不同中医药材用于治疗痛风的发生发展,研究人群也多涉及儿童及青少年。国外研究中比较偏重于人群分类与人种学研究,还较注重对照研究、重点期刊等方面话题的探讨。综上所述,国内外研究主要侧重点总体一致,国内应充分发挥好中医中药学优势,在国外较为前沿的分子生物学研究基础上更好地开展该领域的研究。

本研究尚有一些局限性:①本研究文献内容仅来自于部分中文与单个英文数据库,会存在文献收集的局限性,分析结果偏差的可能性;②截至2021年5 月的相关研究数量不多,可能在主题分析中出现一定的偏差;③纳入研究的同名作者与基因缩写格式较多,难免在调整规范处理时出现一些误差;④由于数据库限制,尚无法准确对引文部分方面内容进行分析。

近年来,科学技术的快速进步拓宽了各大研究领域的视野,基因学人种学研究渗入各个研究方向。痛风的高发病率与人种学家族性聚集使得其基因学研究热度逐年攀升。国内外均有较多的作者与科研团体专注于该领域的研究,特殊的流行性与发病聚集性促使日本与新西兰在该领域研究较为前位。除特殊多态性基因与其靶点在相关研究中热度较高外,国内学者还专注于民族差异及中医中药学与疾病治疗的相关关系。我国应在借鉴国外先进基础医学研究基础上充分把握本国特色,更好推动痛风基因学研究的进一步发展。

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