李锦萍 伍清宇 查悦明 李建芳 秦露平 马晓萌 万麒昌 程木华

阿尔茨海默病（AD）是以认知功能障碍、进行性记忆力减退为核心的神经系统退行性疾病，其起病隐匿，病理变化的出现早于临床症状，确诊时患者神经系统往往已有不可逆损伤。轻度认知功能障碍（MCI）是衰老和痴呆的临界状态，为AD 前驱期，MCI 患者是进展为AD 的高危人群。研究显示MCI 的发病率约为21.0%，每年约有66.7%的AD 患者由MCI 患者转化而来。相关研究显示，β-淀粉样蛋白（Aβ）的过量聚集是AD发病的中心环节。此外，以Aβ 沉积作为生物标志物是潜在进展为AD 的MCI 诊断标准之一。目前治疗AD 的药物疗效不理想，新药研发失败率高达99.7%。因此应用PET 显像模型分析早期发现Aβ 沉积有助于识别MCI 患者中潜在的AD 者，从而能对其进行预防性、针对性治疗，以延缓乃至阻断其向AD 转化。显像剂F-AV-45 因其良好的淀粉结合亲和力及较长的半衰期而被广泛应用，通过与Aβ 特异性结合达到诊断目的，实现无创观察大脑神经Aβ 的沉积状况。

F-AV-45 PET 图像结果分析的常用方法有视觉分析、图像处理后半定量和定量分析。视觉分析较为主观，依赖于观察者的经验，正常和异常摄取值之间缺乏明确的界限。标准化摄取值比值（SUVR）半定量分析结果受小脑参照区摄取变化、Aβ 结合时间不同等因素影响。因此，为了获取更精确的Aβ 定量结合信息，学者们应用药代动力学模型分析以便更准确地反映神经受体结合情况。但是不同药代动力学模型设计原理不同，适用条件具有差异性，其中图模型（Graphical plot）具有简单易行、计算高效等特性，其通过直线拟合的方法求解动力学参数。Logan 模型是图模型中的一种，目前被广泛应用于对神经受体PET 显像进行定量分析的算法中，适用于可逆性神经受体成像，被应用于多巴胺受体、多发性硬化、AD 等疾病的研究中。

目前，有关F-AV-45 PET 脑显像应用药代动力学图模型获得更精确Aβ 定量结合信息的相关研究甚少。本研究组旨在探讨F-AV-45 PET 显像Logan 模型分析对AD 与MCI 的诊断价值，为FAV-45 PET 显像分析在鉴别AD 与MCI 患者的药代动力学图模型方面提供参考依据。

对象与方法

一、研究对象

前瞻性纳入2020 年8 月至2021 年8 月在本院被诊断为AD 与MCI 的32 例患者。其中男20例、女12 例，年龄68（44～85）岁。纳入标准：①AD 与MCI 的诊断符合2011 年美国国家衰老研究所（NIA） 和AD 学会（AA） 制定的AD 诊断标准（2011 年NIA-AA 诊断标准）；②能够接受FAV-45 PET 检查。排除标准：①有中枢神经系统感染、中枢肿瘤性病变、头部外伤史等；②既往对F-AV-45 过敏；③近1 个月内参与其他临床试验。本研究获得中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准（批件号：中大附三医伦［2020］02-136-01），所有受试者签署了知情同意书。

二、方 法

1.F-AV-45 显像剂制备

参照文献［8］方法，采用回旋加速器制备的放射性核素F（广东安迪科正电子技术有限公司）和AV-45 进行标记，最终得到乙醇含量＜10%的F-AV-45 生理盐水溶液，再用无菌滤膜过滤得到最后制剂，放化纯度＞95%。制剂经质量控制分析合格后才供受试者静脉注射使用。

2.F-AV-45 PET/CT 扫描方案

对所有患者进行F-AV-45 PET/CT 扫描，检查前患者需处于安静状态。静脉注射F-AV-45 2.96～4.44 MBq/kg，PET/CT 扫 描（型 号Discovery Elite，美国GE 公司产）部位包括心脏和头部。心脏扫描范围：从心底至心尖；头部扫描范围：从颅底至颅顶。先行CT 体部显像，采用智能电流、管电压120 keV，转速每360°为0.8 s，扫描层厚3.75 mm，螺距0.984∶1，矩阵512×512。于静脉注射F-AV-45 后0、30、60 min 3 个时间点采集PET图像，每个时间点先采集心脏PET 图像2 min，再采集头部PET 图像5 min。采用VUE Point FX 算法对头部PET 图像进行重建，矩阵192×192，迭代子集24，迭代次数3，得到断层图像。

3.F-AV-45 PET/CT 图像处理与分析

采用PET 图像脑区半自动切割法，整个处理过程在统计参数图（SPM）12 软件（https://github.com/spm/spm12）和MATLAB 2014a（美 国Mathworks 公司产）软件中完成。

三、计算18F-AV-45 代谢率K 值

根据之前做的心室动态显像，计算出药物经过开始的灌注峰之后基本以y ＝ax-b 的曲线下降，符合性较好。预实验采集5 个动态时间点拟合曲线，曲线预测值与实际测量值的平均相对误差为4.44%；若简化为采集3 个动态时间点，则平均相对误差为4.68%，相对于前者变化不大。鉴于遵循简化临床工作的原则，选取步骤简单的3 个动态时间点拟合。

采用药代动力学中常用的Logan 模型，通过3个动态时间点，拟合曲线，计算代谢率K 值。代谢率K 值计算步骤如下：①通过测量得到心室中比活度；②通过测得的3 点拟合曲线作为输入函数Cp（t）；③测量感兴趣区域（ROI）的比活度，同样拟合得到输出函数CR（t）；④通过MATLAB 2014a 软件编写程序，使用 Logan plot 法计算代谢率K 值，Logan plot 具体公式为：

四、统计学处理

结 果

一、AD 与MCI 患者基线特征

共纳入32 例AD 与MCI 患者，其中AD 24 例、MCI 8 例，年龄68（44～85）岁。AD 与MCI 患者的年龄无差异（P ＞ 0.05），但简易智力状态检查量表（MMSE）评分有差异（P ＜ 0.05），见表1。

表1 32 例AD 与MCI 患者基线特征比较

二、18F-AV-45 PET 显像结果

F-AV-45 PET 显像中，MCI 患者大脑皮质Aβ 显像一般为阴性或弱阳性，AD 患者大脑皮质Aβ 显像表现为阳性。AD、MCI 患者大脑皮质Aβ沉积显像图例见图1。

图1 MCI 与 AD 患者18F-AV-45 PET 显像特征比较

三、代谢率K 值分析

1. AD 与MCI 患者代谢率K 值比较

统计分析显示Logan 模型计算所得的代谢率K值在AD与MCI患者之间存在差异，AD患者为3.96（2.66，4.26），MCI 患者为2.62（1.41，2.96），两者比较的Z = -2.350、P = 0.018。

2. Logan 模型计算所得代谢率K 值的ROC 曲线分析

对Logan 模型计算所得的代谢率K 值诊断效能进行ROC 曲线分析，结果显示其最佳诊断阈值为3.23，且具有较高的灵敏度和特异度，见表2、图2。

图2 Logan 模型所得的代谢率K 值ROC 曲线

表2 Logan 模型代谢率K 值的诊断效能与最佳诊断阈值

讨 论

AD 是一种隐匿、缓慢进展的神经退行性疾病，严重影响老年人的身心健康和生活质量。由于缺乏客观的AD 生物标记检查，其诊断率仅为76%，在发达国家中诊断明确的AD 患者占比不高于50%。相关研究显示，部分MCI 患者有Aβ沉积，提示其有发展为AD 的可能，故MCI 的早期诊断具有重要意义。早期筛查MCI 中潜在转化为AD 的患者，早发现、早治疗，可延缓乃至阻断其向AD 转化。

Rabinovici 等报 道，F-AV-45 PET 显 像 对于MCI 和AD 患者的早期诊断及随访治疗具有一定指导作用。由于鉴别诊断早期AD 与MCI 对治疗及预后具有重要指导作用，本研究组采用了FAV-45 PET 显像Logan 模型分析Aβ 沉积的情况，以提高鉴别AD 与MCI 患者的诊断效能。

Choi 等提出，F-AV-45 是一种小分子亲脂性的示踪剂，能够穿透完整的血脑屏障，具有良好的脑渗透性，在健康脑组织中可被快速清除；其与AD 患者Aβ 特异性结合是可饱和的，具有高亲和力及快速结合的特性，且这种结合具有可逆性。Logan 模型是一种常见的图模型，适用于药物与受体可逆性结合的情况。相关研究显示，在FAV-45 显像中，Logan 模型可精确量化脑内Aβ 沉积情况。目前国内少有 将F-AV-45 PET 显像药代动力学模型应用于AD 与MCI 患者诊断及鉴别诊断的研究。本研究组通过Logan 模型分析AD与MCI 患者Aβ 定量结合的情况，用代谢率K 值反映F-AV-45 与脑内Aβ 结合程度，发现AD 患者脑内Aβ 沉积程度高于MCI 患者。ROC 曲线分析显示应用Logan 模型计算所得的代谢率K 值在AD 与MCI 患者中具有较高的灵敏度和特异度，可反映Aβ 全脑的量化沉积程度。Cselényi 等使用Logan 模型检测潜在的AD 患者，其Aβ 探针与AD 患者脑中Aβ 斑块的结合分布区域和其他Aβ示踪剂一致；诊断AD 患者时的全脑代谢率K 值接近3.0。本研究提示全脑代谢率K 值对AD 的最佳诊断阈值为3.23，这与Cselényi 等的报道相似。使用Logan 模型诊断AD 的显像剂除了F-AV-45，还有F-AZD4694、F-f lutemetamol、F-f lorbetaben等，Logan 模型是对Aβ 沉积定量的良好工具。

目前，常见的视觉分析、SUVR 半定量分析鉴别AD 与MCI 尚存在不足：AD 与MCI 患者脑部可出现不同程度的Aβ 沉积，视觉分析评判AD 与MCI 患者存在一定困难；SUVR 半定量分析结果受小脑参照区摄取变化、Aβ 结合时间不同等因素影响，由于没有预先规定的临界值，可能会高估其诊断的特异度和灵敏度。不同于Tau 蛋白异常沉积、F-FDG 代谢等的PET 显像分布特点，脑内Aβ 的沉积趋向平均，对于不同疾病及疾病不同发展过程均缺乏显著的分布模式差异。而本研究中Logan 模型代谢率K 值对鉴别AD 与MCI 患者更客观、稳定、精确，可以作为检测微量Aβ 沉积有价值的工具。

综上所述，在F-AV-45 PET 显像中，应用Logan 模型计算所得的代谢率K 值对鉴别诊断AD与MCI 具有较高价值。然而，本研究也存在局限性：本研究为前瞻性研究，纳入的病例数仅32 例，且未纳入健康人群，仅选取AD 与MCI 患者；由于PET 设备性能的限制（非专业动态PET 设备），采集动态时间点较少（仅选取3 个动态时间点）；构建Logan 模型时选取了全脑代谢率K 值，没有对脑区进行分析。在后续的研究中，本研究组将进一步扩大样本量及提高设备技术水平，进行不同脑区代谢率K 值的分析。